制药工艺学课件2014

Logo化学制药工艺学石晓华化学制药工艺学第一章绪论第一节化学制药工艺学的研究对象和内容第二节化学制药工业的特点及其在化学工业中的地位第三节国内外化学制药工业的发展和现状化学制药工艺学第一节化学制药工艺学的研究对象和内容一、研究对象化学合成药物生产的特点：1、品种多，更新快，生产工艺复杂；以喹诺酮类抗菌药为例:第一代(20世纪60年代初)：萘啶酸（1962）、噁喹酸、吡咯酸。第二代(20世纪60年代末至70年代末)：吡哌酸（1974）、氟甲喹。第三代(20世纪80年代以后)：1978年氟喹诺酮类问世。代表产品有诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星。按照药物中所含氟基团的数量可分三类：(1)单氟化物：诺氟沙星(氟哌酸)、环丙沙星、依诺沙星、氧氟沙星、氨氟沙星、培氟沙星、左氧氟沙星；(2)双氟化物：洛美沙星(3)三氟化物：氟罗沙星、托氟沙星。第四代：吉米沙星、莫西沙星等。目前，国外有将近50个品种正处在研发的各个阶段。化学制药工艺学2,4-二氯甲苯路线2,4-二氯氟苯路线3-氯-4-氟苯胺路线化学制药工艺学CH3CH3COOHCH3OHPOCl3CH3CH3COOCH3CH2Br2CH3CH3COOCH3CH3CH3COOHSOCl2CH3CH3COClOHN+OHOMe3HOOCCOO-(R)*Me3HOOCCOO-(R)ON+OHOCH3CH3O(S)*NH4OHCH3HCH3H2NO*OH-/H2O2CHCl38679105化学制药工艺学Mg/Et2OCl(CH2)5BrCl(CH2)5MgBrEtOOEtOOOEtCl(H2C)5OOOHCl(H2C)5OO3HCl/HOAc11122+3HCOOHNHHCl(H2C)4OCH3CH3HOOCSHNH2HHOOCSNH2HCOOHNHH(CH2)4OCH3CH3H.HCl4113化学制药工艺学2、原辅材料繁多，且原辅材料及中间体多为易燃、易爆、有毒；3、产品质量要求严格，基本采用间歇生产方式；4、三废多，且成分复杂，严重危害环境。化学制药工艺学是研究药物合成路线、工艺原理、工业生产过程及实现其最优化的一般途径和方法的一门科学。化学制药工艺学二、研究内容分析化学有机化学物理化学药物化学化工过程与设备有机合成化学化学制药工艺学化学制药工艺学研究内容：1、化学制药工艺路线的设计和评价及选择方法。2、化学合成制药的工艺研究技术，反应条件与影响因素是药物工艺研究的主要任务。3、中试放大，生产工艺规程，安全生产技术。4、“三废”防治。化学制药工艺学第二节化学制药工业的特点及其在化学工业中地位一、化学制药工业的特点1、和人类生活休戚相关的，常盛不衰，长期高速发展的工业。药品需求主要决定于人口数量，人口构成（如老龄人口的比重），人均收入水平，药品开支占收入比重等因素。据有关资料显示，2000年世界人均药品消费50美元，美国人均药品消费300美元，日本400美元，中等发达国家人均药品消费为40－50美元，而我国人均不到10美元。2004年美国达850美元，2008年中国达546元人民币。从整体来看，随着人们收入水平的提高，对于医药保健方面的开支不但会在绝对值上增加，占其总收入或总开支的比重也会增加。化学制药工艺学030006000200020012002200320042005200620072008200902468101214销售额(亿美元)按恒定汇率计算的年增长率(%)2006年为止，全球医药工业产业40年来年增长率一直维持在12%15%,是全球GDP增长率的34倍；化学制药工艺学2、以新药研究与开发为基础的工业。新药研究与开发主要包括：（1）突破性新药研究开发（NCEs）；（2）模仿性新药创制（me-too）；（3）延伸性研究开发（已知药物的化学结构修饰以及单一对映体或异构体的研究和开发）；（4）应用生物技术开发新的生化药品；（5）现有药物的药剂学研究开发；（6）新技术路线和新工艺的研究开发。高投入：经费与时间2009年R&D投入前10强（平均占销售比为19.9%）经费：3~5亿美元/新药时间：10~15年左右（研究—上市）美国制药公司2000年研究开发费用为264亿美元占销售额的20%计算机软件业：10%汽车工业：5%原因：高要求（活性高、毒性低）化学制药工艺学4344.0945.9146.5758.4562.8663.0865.6779.4585.720102030405060708090100礼来阿斯利康强生武田默克葛兰素史克诺华赛诺菲-安万特辉瑞罗氏R&D费用(亿美元)开发新药的费用和数量高风险：研究难度大成功几率小每筛选1.5万个化合物—1个可供上市的NCE每年批准上市的新药平均为35个年销售额在5亿美元以上的“重磅炸弹”仅为4%化学制药工艺学533930352724172131181816211936732576524236010203040506019961997199819992000200120022003200420052006200720082009新分子实体新生物制品化学制药工艺学3、利润比较高，专利保护周密，竞争激烈的工业。高利润：高投入导致高产出高风险带来高回报制药行业的利润率非常高世界大制药企业的利润率平均达22％；研究开发型的制药企业的利润率高达40%；一般行业的企业利润率在10％以下。专利保护严密：由于新药研究高投入、高风险、高利润的特点，决定了在这一领域中必须实行严密的专利保护。对创新药物、药物生产工艺、新剂型、新配方等创新内容给予一定时期的专利保护，以保证新药的研发者得到合理的回报，调动其进行新药研究的积极性。创新药物的保护期自专利申请之日起，15年左右，个别的药物可适当延长。二、其在化学工业中地位据报道，1961～1990年30年间，世界20个主要国家一共批准上市的受专利保护的创新药物2071种，其中大部分是化学合成药物，但近年生物药和天然药物增长迅速,已经成为医药产业新的增长点。。化学制药工艺学化学药85%生物药10%传统药及天然药物5%化学制药工艺学第三节国内外化学制药工业的发展和现状一、国外化学制药工业发展的特征和趋势1、新药研究开发竞争加剧。2、巨型企业增多。3、重视科技信息，开展预测及新药评价工作。2010福布斯全球企业500强制药企业（21家，其中美国占11家）排名公司（英文/中文）国家销售额(亿美元)利润(亿美元)资产(亿美元)市值(亿美元)40Pfizer/辉瑞制药美国500.0986.352129.491432.3447Johnson&Johnson/强生美国618.97122.66946.821748.9957Sanofi-aventis/赛诺菲-安万特集团法国419.85575.42961148.5980.71961Novartis/诺华瑞士442.6784908.91262.2566RocheHolding/罗氏控股瑞士473.46575.1351696.4161461.9171GlaxoSmithKline/葛兰素史克英国458.28889.3539653.82953.60972Merck/美国默克美国274.283129.0131120.91161.08100AstraZeneca/阿斯利康英国328.0475.21536.28635.553105AbbottLaboratories/雅培美国307.64757.4584524.166842.93166Amgen/安进美国146.4246.05396.29557.223化学制药工艺学167Bristol-MyersSquibb/百时美施贵宝美国188.08106.12310.08418.079185EliLilly&Co/礼来美国218.3643.288274.609395.759209TevaPharmaceuticalInds/梯瓦制药以色列143.63720.6687332.122561.865225TakedaPharmaceutical/武田药厂日本157.98724.0713278.33354.683229McKesson/麦克凯森美国1082.8311.96275.39162.713排名公司（英文/中文）国家销售额(亿美元)利润(亿美元)资产(亿美元)市值(亿美元)422NovoNordisk/诺和诺德丹麦98.263920.7155102.747446.478436AstellasPharma/阿斯特拉制药日本99.177217.5603131.844178.107440Merck&Co/德国默克德国110.9885.2478231.959174.34470GileadSciences/吉利德科学美国70.113826.357696.9856427.554491AmerisourceBergen/亚美资源美国737.5755.4365135.56379.2649化学制药工艺学326CardinalHealth/卡地纳健康集团美国1016.587.823208.215126.764排名公司（英文/中文）国家销售额(亿美元)利润(亿美元)资产(亿美元)市值(亿美元)二、我国化学制药工业发展和前景1、我国医药工业的发展进程与成就我国可以生产化学原料药达1500余种24大类，总产量达43万吨，化学原料药产量仅次于美国占世界第二位。医药制剂生产发展迅速，规格品种繁多，能生产34个剂型4000余个品种。截止1998年底我国自主创制的新药有65种，其中化学药27种，中药21种，生化、生物技术产品15种、诊断试剂2种，其中青蒿素是国际公认的NCE。2、我国医药工业存在的主要问题我国目前是制药大国，但并非制药强国（1）医药生产企业存在“一小、二多、三低”现象：化学制药工艺学“一小”是大多数生产企业规模小。（90%是小厂）“二多”是企业数量多，产品重复多。“三低”是大部分生产企业科技含量低、管理水平低，生产能力利用率低。（2）我国尚无国际型的制药公司：我国制药企业现存的主要问题是技术力量和科研力量薄弱，新药研究开发能力很低，几乎没有能进入国际市场的产品。（3）新药的创制体系有待进一步加强：新药创新基础薄弱，新药研究开发和产业化尚未形成良性循环，以企业为中心的技术创新体系尚未形成，创新药物研究与开发费用投入不足。近年来我国生产的873种化学原料药中97.4%的品种是“仿制”产品，缺少具有我国自主知识产权的新产品，产品更新慢、重复严重。（4）制剂品种单调，生产技术比较落后：我国已是原料药生产大国，但是对药物制剂技术开发研究不够，制剂水平低，大多数制剂产品质量低于国际同品种水平，难于进入国际市场。化学制药工艺学3、我国医药工业的发展前景我国医药行业的发展方向是：依靠创新，提高竞争力。加快由医药大国向医药强国的目标迈进。技术创新、仿创结合三个重点领域:生物技术、中药现代化、优势化学原料药建立以企业为主体的技术创新体系促进构筑具有国际竞争力的大公司，大集团加速医药流通体制改革化学制药工艺学化学制药工艺学第二章药物工艺路线的设计和选择第一节概述第二节药物工艺路线的设计第三节药物工艺路线的评价与选择化学制药工艺学第一节概述全合成—由结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得。P183半合成—由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造和物理处理过程制得。药物工艺路线—具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依据。它的技术先进性和经济合理性，是衡量生产技术高低的尺度。化学制药工艺学理想的药物工艺路线1）化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短；2）需要的原辅材料少而易得，量足；3）中间体易纯化，质量可控，可连续操作；4）可在易于控制的条件下制备，安全无毒；5）设备要求不苛刻；6）三废少，易于治理；7）操作简便，经分离易于达到药用标准；8）收率最佳，成本最低，经济效益最好。化学制药工