片剂生产技术

LOGO口服固体制剂生产技术片剂、颗粒剂概述片剂是在较大的压力下压制成型的，压片过程的三大要素是流动性、压缩成型性和润滑性。①流动性好：使流动、填充等粉体操作顺利进行，可减少片重差异；②压缩成型性好：不出现裂片、松片等不良现象；③润滑性好：片剂不粘冲，可得到完整、光洁的片剂。片剂的处方筛选和制备工艺的选择首先考虑能否压出片。片剂的制备方法按制备工艺分类：1.制粒压片法：①湿法制粒压片法、②干法制粒压片法2.直接压片法：直接粉末（结晶）压片法3.半干式颗粒（空白颗粒）压片法（一）制粒压片法制粒压片法是将药物和辅料先制成颗粒后再经压片而成的方法，其中，制粒又因方法不同分为湿法制粒和干法制粒两种：1.湿法制粒：湿法制粒压片的制备过程主要包括原辅料的准备、药物的混合、制备颗粒、压片前处理、压片、分装、质量检验等工序。其中制颗粒是将药物和辅料的粉末均匀混合后加入湿润剂或液体粘合剂来制粒的方法。该方法靠液体辅料的粘合作用使粉末粒子间产生结合力，制得的颗粒具有外形美观，流动性好、耐磨性较强、压缩成型性好等优点，是制药工业中应用最为广泛的方法，但对于热敏性、湿敏性、极易溶性等物料不宜。2.干法制粒：是将药物和辅料的粉末混合均匀、先压成大片或板状后，再粉碎成所需大小颗粒的方法。该法靠压缩力使粉末粒子间产生结合力，其制备方法又分为压片法和滚压法。•压片法系利用重型压片机将物料粉末压制成直径约为20~25mm的胚片，然后破碎成一定大小颗粒的方法。•滚压法系利用转速相同的两个滚动圆筒之间的缝隙，将物料粉末滚压成板状物，然后破碎成一定大小颗粒的方法。•干法制粒常用于对湿、热敏感药物的制粒，且简单、省工省时，但应注意由于高压引起的晶型转变及活性降低等问题。（二）粉末直接压片法•直接粉末压片法是不经过制粒过程直接把药物和辅料的混合物进行压片的方法。粉末直接压片法避开了制粒过程，因而具有省时节能、工艺简便、工序少、适用于湿热不稳定药物、产品的崩解或溶出较快等突出优点，但也存在粉末流动性差、片重差异大以及压缩成型性差、易松片裂片等弱点，致使该工艺的应用受到了一定限制。随着GMP规范化管理的实施，简化工艺也成了制剂生产关注的热点之一。近二十年来随着科技的迅猛发展，可用于粉末直接压片的优良药用辅料与高效旋转压片机的研制获得成功，促进了粉末直接压片的发展。目前，各国的直接压片品种不断上升，有些国家高达40%以上。•可用于粉末直接压片的优良辅料有：各种型号的微晶纤维素、可压性淀粉、喷雾干燥乳糖、磷酸氢钙二水合物、微粉硅胶等。这些辅料的特点是流动性、压缩成型性好。（三）半干式颗粒压片法•半干式颗粒压片法是将药物粉末和预先制好的辅料颗粒（空白颗粒）混合进行压片的方法。•该法适合于对湿热敏感不宜制粒，而且压缩成型性差的药物，也可用于小剂量药物片剂的制备。这些药物可借助空白颗粒的优良压缩性顺利压片。以上各种制备方法中，最广泛的是湿法制粒压片法，其工艺流程图如下：制软材制湿颗粒干燥润滑剂辅料粘合剂制备整粒总混外崩解剂颗粒素片包糖衣或薄膜衣包衣材料待包装片内包装外包装外包材料检验成品压片原料粉碎、过筛、混合包衣液配制内包材料片剂制备工艺流程图（虚线框内代表30万级或以上洁净生产区域）粉碎与筛分粉碎是借助于机械力将在块固体物料破碎成适宜程度的碎块或细粉的操作过程。其目的如下：（1）降低固体药物的粒径，增大表面积。增加与液体分散媒体的接触面，可以加快药物的溶出速度，提高药物生物利用度。（2）原、辅料经粉碎后，单位重量微粒数增多，便于混合均匀，并能够提高主药在颗粒中的分散均匀性，提高着色剂或其他辅料成分的分散性。为了便于区别固体粒度的大小，《中国药典》规定把固体粉末分为最粗碎、粗粉、中粉、细粉、最细粉、极细粉分六级。粉碎与筛分固体物料的粉碎效果常以粉碎细度来表示。粉碎细度定义为：粉碎前后固体药物的平均直径之比值。n=d/d1式中d——粉碎前固体药物的平均直径；d1——粉碎后固体药物的平均直径；粉末粒度分级表等级分等标准最粗粉能全部通过一号筛，但混有能通过三号筛不超过20％的粉末粗粉能全部通过二号筛，但混有能通过四号筛不超过40％的粉末中粉能全部通过四号筛，但混有能通过五号筛不超过60％的粉末细粉能全部通过五号筛，并含有能通过六号筛不少于95％的粉末最细粉能全部通过六号筛，并含有能通过七号筛不少于95％的粉末极细粉能全部通过八号筛，并含有能通过九号筛不少于95％的粉末粉碎与筛分•筛分是将不同粒度的混合物料按粒度大小进行分离的操作。筛分法是借助筛网将物料进行分离的方法。•筛分的目的是为了获得有较均匀粒度的物料。•筛分用的药筛按其制作方法分两种，一种为冲眼筛，又称模压筛，系在金属板上冲出圆形筛孔而成；另一种为编织筛，是用一定机械强度的金属丝（如不锈钢、钢丝、铁丝等）或其它非金属丝（如丝、尼龙丝、绢丝等）编织而成。•药筛的孔径大小用筛号表示。–我国有药典标和工业标准。药典标准筛规格分为一号筛、二号筛、三号筛、四号筛、五号筛、六号筛、七号筛、八号筛和九号筛。–我国工业用标准筛常用“目”数表示筛号，即以每一英寸（25.4mm）长度上的筛孔数目表示。主要粉碎设备常用的粉碎设备包括万能粉碎机、球磨机、气流粉碎机等。现分别介绍其主要特点：（1）万能粉碎机由机座、电机、粉碎室、转动齿盘、固定齿盘、加料斗、出料口、筛板组成。并配有粉料收集及捕尘设施。其工作原理是物料由加料斗进入粉碎室，固定齿盘与转动齿盘交错排列，转动齿盘高速旋转产生离心力使物料甩向外围，齿盘的撞击使物料粉碎成一定粒度穿过筛板。是以冲击粉碎为主的粉碎设备。结构简单，操作维护方便。主要粉碎设备（2）球磨机由机座、电机、减速器、球磨缸和研磨球构成。其工作原理是电机动力经蜗轮减速箱传动，使球磨缸作回转运动，物料经研磨球的冲击和研磨，被粉碎、磨细。（3）气流粉碎机气流粉碎机由加料装置、粉碎室、叶轮分级器、旋风分离器、除尘器、排风机、电控系统组成。其工作原理是压缩空气经过喷嘴产生超音速气流带动物料，使物料与物料之间产生强烈的碰撞、剪切、研磨等作用，从而达到粉碎目的。被粉碎的物料经过叶轮分级和旋流离心器分级，从而得到多级不同粒度产品，最后经除尘器和排风机净化空气。制粒制粒是将粉状物料加工成颗粒并加以干燥的操作。常作为压片和胶囊填充前的物料处理步骤，以改善粉末的流动性，防止物料分层和粉尘飞扬。制粒的目的：1.使粒子具有良好的流动性，在药物的输送、包装、填充等方面容易实现自动化、连续化、定量化；2.防止由于粒度、密度的差异而引起的分离现象，有利于各种成分的均匀混合；3.防止操作过程的粉尘飞扬及在器壁上粘着，避免环境污染和原料的损失；4.调整堆密度，改善溶解性能；5.使压片过程中压力的传递均匀；6.配方和操作适当时，可提高药效和药物的稳定性。制粒操作的主要设备制粒操作包括干法制粒、湿法制粒和一步沸腾制粒等方法。常用的制粒设备主要包括摇摆式颗粒机、快速混合制粒机和沸腾干燥器。现分别介绍其主要特点：1．摇摆式颗粒机由制粒部分和传动两部分组成，主要由机座、电机、皮带轮、蜗杆、蜗轮、齿条、滚筒、筛网、管夹（棘轮机构）构成。该设备为挤压式的过筛装置，它利用装在机转轴上棱柱的往复转动作用，将药物软材从筛网中挤压成颗粒，可用于制颗粒和整粒。此设备为连续操作。摇摆式制粒机生产能力低，对筛网的摩擦力大，筛网易破损，常应用于整粒中，但本设备结构简单、操作容易，目前国内药厂中应用仍较广泛。制粒操作的主要设备2．快速混合制粒机主要由机座、调速电机、混合缸、水平搅拌桨、垂直制粒刀、气动出料阀和控制系统构成。其工作原理是由气动系统关闭出料阀，加入物料后，在封闭的容器内，依靠水平的搅拌桨的旋转、推进和抛散作用，使容器内的物迅速翻转达到充分混合，粘合剂或润湿剂从上盖顶部加料口加入，同时，利用垂直且高速旋转前缘锋利的制粒刀，将其迅速切割成均匀的颗粒。制得的颗粒由出料口放出。此设备为间歇操作。制粒操作的主要设备3．一步制粒机主要由鼓风机、空气过滤器、加热器、进风口、物料容器、流化室、出风口、旋风分离器、空压机、粘合剂供液泵、粘合剂喷嘴等组成。可将混合、制粒、干燥工序并在一套设备中完成，其工作原理为：物料粉末置于流化室下方的原料容器中，空气经过滤加热后，从原料容器下方进入，将物料吹拂至流化状态，粘合剂经供液泵送至流化室顶部，与压缩空气混合经喷头喷出，物料与粘合剂接触聚结成颗粒。热空气对颗粒加热干燥即形成均匀的多微孔球状颗粒回落原料容器中。此设备为间歇操作。制粒操作的主要设备4．沸腾干燥机主要由空气净化过滤器、电加热器、进风调节阀、沸腾器、搅拌器、干燥室、密封圈、物料阻隔布袋、进风排风温度计、旋风分离器和风机组成。工作原理是将制备好的湿颗粒置于沸腾器内，沸腾器与干燥器连接好密闭后，空气经净化加热后从干燥室下方进入，通过分布器进入干燥室，使物料“沸腾”起来并进行干燥，干燥后废气中的细粉由旋风分离器回收。5．热风循环烘箱该设备是一种常用的干燥设备，按其加热方法分为电加热和蒸汽加热两种。使用时将待干燥物料放在带隔板的架上，开启加热器和鼓风机，空气经加热后在干燥室内流动，带走各层水分，最后自出口处将湿热空气排出。整粒与总混颗粒在干燥过程中，部分颗粒可能互相粘结成块，干燥后需经过整粒使结块、粘连的颗粒分散开，以得到大小均匀的颗粒。一般采用过筛的方法进行整粒，未能通过筛网的块或粗粒，可加以研碎，使成适宜的颗粒并过筛。由于湿粒干燥后体积缩小，所以筛目孔径一般比制湿粒要小，但同时也要根据片剂的大小和颗粒的松紧情况来选用。整粒器械小量的可用筛网，大量的用整粒机，筛网一般选用10-20目，中药颗粒要求细些，一般用14-24目筛。整粒完成后，向颗粒中加入润滑剂（外加法中的崩解剂亦在此时加入），进行“总混”。润滑剂通常是在整粒后用细筛（100目）筛入干颗粒中混均便可。需加崩解剂时，先将其干燥过筛（100目），然后徐徐加入干粒中，搅匀，移入容器内密闭，防止吸潮，备压片用。某些处方中有挥发油（如薄荷油）的片剂，最好加入润滑剂与颗粒混合后筛出的部分细粉混匀，再与全部干粒混合，以避免混合不均产生花斑。亦可用80目筛从干粒中筛出细粉适量，用以吸收挥发油，再加入干燥颗粒中混匀。若需加入的挥发性药物为固体（如薄荷脑），可先用乙醇溶解或与其它成分混合研磨使共熔后，再喷射在颗粒上混匀。如果处方中主药的剂量很小或对湿、热很不稳定，则可先用辅料制成不含药的空白干颗粒，然后在“总混”时加入主药（为了保证混合均匀常将主药溶于乙醇喷洒在空白颗粒上，密封贮放数小时后压片）。整粒与总混•自动提升料斗式混合机：自动完成夹持、提升、混合、下降、松夹等全部动作，适用于多品种，产量大的生产场合。一台混合机与多个不同规格的料斗，就能满意大批量多品种混合要求，以节省面积、节约投资和转料工序。压片（一）、片重的计算1、按主药含量计算片重：由于药物在压片前经历了一系列的操作，其含量有所变化，所以应对颗粒中主药的实际含量进行测定，然后按照公式计算片重。片重=每片含主药量（标示量）/颗粒中主药的百分含量（实测值）例：某片剂中含主药量为0.2g，测得颗粒中主药的百分含量为50%，则每片所需颗粒的重量应为：0.2/0.5=0.4g，若片重的重量差异限度为5%，本品的片重上下限为0.38~0.42g。2、按干颗粒总重计算片重：在中药的片剂生产中成分复杂，没有准确的含量测定方法时，根据实际投料量与预定压片数按公式计算：片重=（干颗粒重+压片前加入的辅料量）/预定的应压片数压片•（二）、压片机•常用压片机按其结构分为单冲压片机和旋转压片机；按压制片形分为圆形片压片机和异形片压片机；按压缩次数分为一次压制压片机和二次压制压片机；按片层分为双层压片机、有芯片压片机等。压片旋转压片机：是目前常用的压片机，主要由动力部分、传动部分和工作部分组成。旋转压片机的工作部分有绕轴而旋转的机台，机台分为三层，机台的上层装着若干上冲，在中层与上冲对应的位置装着模圈，下层的对应位置装下冲；另有固定位置的上、下压轮、片重调节器、压力调节器、饲粉器、刮粉器、推片调节器、以及附属的吸尘器和防护