盐酸左氧氟沙星生产工艺

19541956195920002010盐酸左氧氟沙星生产工艺汪忠华目录•概述•合成路线评价•工艺改进研究1概述NNNFOOCH3COOHH3C左氧氟沙星（Levofloxacin）(S)-1[化学名](S)-(-)9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)7-氧代-7H吡啶并-[1,2,3-de]-[1,4]苯并嗪-6-羧酸(S)-(-)-9-Fluoro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazine-6-carboxylicacid[分子式]C18H20FN3O4[CAS号]100986-85-4[研制和开发单位]由日本第一制药株式会社于1985年开发上市的广谱合成抗菌药[用途类别]用于治疗细菌引起的多种感染作用机理：通过抑制细菌DNA旋转（细菌拓扑异构酶II）的活性，阻碍细菌DNA的复制而达到抗菌作用具有广谱抗菌作用，抗菌作用强，对多数肠杆菌科细菌，如大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属和流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、淋病奈瑟菌等革兰阴性菌有较强的抗菌活性。对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌等革兰阳性菌和肺炎支原体、肺炎衣原体也有抗菌作用，但对厌氧菌和肠球菌的作用较差。左氧氟沙星的研发历程：1982年，由德国Hoechst公司和日本第一制药株式会社共同开发。1985年，德国首次上市。1993年，进入我国临床，商品名“泰利必妥”。1994年，日本第一制药株式会社推出左氧氟沙星。1995年，通过FDA批准，在美国上市。1997年，我国成功研制其原料药。氧氟沙星：左氧氟沙星：•抗菌谱广、抗菌活性强、给药方便；•临床适应症较广，可治疗五官科疾病，也可治疗包括慢性肺结核在内的社区感染性疾病；•与常用抗菌药无交叉耐药性，价格比疗效相当的抗生素低。左氧氟沙星的优势：自1999年，左氧氟沙星成为畅销药占领国内医院市场。至2003年，成为抗感染药物排行榜首位，年增长率70-80％。虽然左氧氟沙星上市近20年，且面临多只第四代喹诺酮类新药（如加替沙星、莫西沙星、吉米沙星）的挑战，但迄今为止仍屹立于国际市场不倒。左氧氟沙星制剂均已占喹诺酮类药物临床用药量的“半壁江山”。左氧氟沙星的市场状况：•2.1拆分法•2.2不对称还原法•2.3手性池法2合成路线评价2.1拆分法NNNFOOCOOHNNNFOOCOOHHPLC拆分或(S)-(+)-扁桃酸拆分2.1.1氧氟沙星拆分氧氟沙星左氧氟沙星1(S)-12.1.2中间体拆分（1）FFFNO2KOHFFOHNO2ClCH2COCH3FFOCH2COCH3NO21.H2,Pd/C2.HCl3.NH3.H2OFFONNaBH4FFONHH2,RaneyNiFFONHHPLC拆分或(R)-(-)-10樟脑磺酸NCOClTs1.2.NaOH23456(S)-6FFONHFFONOOOFFONOOEtOEtOCH(OEt)3EMMEOOOO1.AcCl,H2SO42.1-甲基哌嗪1.PPE2.NaOH3.1-甲基哌嗪1.HBF42.1-甲基哌嗪3.Et3N,EtOHO(S)-6(S)-1782.1.3中间体拆分（2）FFFNO2KOHFFOHNO2ClOOO1.2.KI3.H2FFONHOAc酯酶LPLAmino3FFONHOAc1.3,5-二硝基苯甲酰氯2.重结晶3.KOHFFONHOHFFONH239(S)-6(S)-9(S)-102.2不对称还原法FFOHNO2氯乙酮FFOCH2COCH3NO2乙二醇PTSAFFONO2OO5%Pd/CFFONH2OOFFONHFFON1.HCl(con.)2.25%aq.NH3NaBHNCO2CO2CH2CHMe23-40oC3411121314(S)-6(S)-1RouteIFFOCH2COCH3NO2Bakers'YeastFFONO2OHPd/C,H2FFONH2OHPh3P,DEADPhCO2HFFONH2OCOPhKOHMeOHFFONH2OHFFONH(S)-14(S)-15(S)-16(R)-16(R)-17(S)-6RouteII2.3手性池法2.3.1(S)-2-氨基丙醇FFFFCOOHSOCl2FFFFCOClFFFFCOCH(CO2Et)2PTSAFFFFCOCH2CO2EtCH(OCH3)3Ac2OFFFFOEtOOEtOCH(CO2Et)21819202122RouteINH2HO(S)-2-氨基丙醇FFFFOEtONHOHOFFFNOEtOONaH/DMSOFFONCO2EtOFFONCO2HO1.1-甲基哌嗪2.HClNaOH/THFKOH/THFAcOH/HClOH2223242526(S)-1FFFFCOCl(CH3)2NCH=CHCO2EtFFFFOEtONO(S)-2-氨基丙醇FFFFOEtONHOHOFFONCO2EtORouteII192723252.3.2(R)-1,2-丙二醇FFFNO2OHORFFONO2OR1.DoWe×50W2.H+,树脂FFONO2OHMsClFFONO2OMsPd/CFFONH2OMsFFONHKOH2(S)-628293031(S)-13工艺改进研究NNNFOOCH3COOHH3CNFOOCH3COOH+NNHH3CFNFOOCH3CO2EtFNFOOCH3CO2EtF逆合成分析：AAABDABDBBCCCCAB环构建策略B+A环构建策略FFFFCOCl(CH3)2NCH=CHCO2EtFFFFOEtONOFFFFOEtONHOHOFFONCO2EtONH2HO(S)-2-氨基丙醇DMFKFH2SO4FFONCO2HONHNNEt3DMSOFNONCO2HONHClFNONCO2HONHClH2O．．193227232526(S)-1(S)-1.HClFFFFCOCl(CH3)2NCH=CHCO2EtFFFFOEtONOStep1192732于三颈瓶中投入甲苯250mL、3-二甲胺基丙烯酸乙酯32（50g,0.35mol）、三乙胺（40g,0.40mol），在室温下，滴加新制备的2,3,4,5-四氟苯乙酰氯19（75g,0.354mol）与甲苯80mL的混合液。滴加完毕，继续搅拌10分钟，再升温至90－95℃反应2小时。反应完毕，降温至30℃，得到27的甲苯溶液，备用。FFFFOEtONONH2HO(S)-2-氨基丙醇FFFFOEtONHOHOStep22723于上述27的甲苯溶液中，加入(S)-氨基丙醇（26.5g,0.353mol），于80-85℃下反应2小时后降温至30℃，缓慢加入浓盐酸调节pH至6，分层，有机层水洗，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得23的粗品，备用。FFFFOEtONHOHOFFONCO2EtODMFKFStep32325反应瓶中加入DMF170mL、KF27g，加热回流。在2小时内滴加23的DMF溶液60mL。滴加完毕，继续回流2小时。反应结束，减压回收DMF。剩余物中加入水120mL，搅拌15分钟。过滤得类白色粉末即为产物25，以酰氯19计算，收率82-83%。反应机理：芳环亲核取代反应FFFFOEtONHOHOFFONCO2EtOFFFFOEtONOOHHHFFFFNCO2EtOHOFFONCO2EtOFHHF常用的碱有：碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、金属钠、氟化钾、氢化钠、DBU等。FFONCO2EtOH2SO4FFONCO2HOStep4在搅拌条件下，三口烧瓶中依次加入左氧氟环和酯25（50g,0.162mol）、冰乙酸150g、硫酸（10g,0.1mol）、水120mL，加热回流4小时。反应结束，冷却至室温，过滤、滤饼用水洗涤，再用甲醇80mL洗涤至类白色，于90-110℃烘干，得白色结晶粉末即为左氧氟酸26，收率96％。2526ROOEtH+ROHOEtROHOEtH2OOH2ROHOEtOHH-EtOHROHOH-H+ROH反应机理：酸性水解。若碱性条件下会发生芳环亲核取代反应，从而得到脱氟的副产物。FFONCO2HONHNNEt3DMSOFNONCO2HONStep526(S)-1依次将左氧氟酸26（20g,0.071mol）、DMSO50mL、三乙胺（7.2g,0.07mol）、N-甲基哌嗪（10g,0.100mol）投入三颈瓶中，升温至80℃反应5小时。反应结束，减压回收溶剂，冷却至室温，加入氯仿150mL溶解剩余物，再加水80mL，并调节pH至中性。静止分层，水相用氯仿萃取三次，合并有机相，干燥、浓缩，剩余物经活性碳脱色、用95％乙醇重结晶2遍，得淡黄色结晶粉末即为左氧氟沙星(S)-1，收率85-88%。FNONCO2HONHClFNONCO2HONHClH2O．．Step6依次将左氧氟沙星(S)-1（18g，0.05mol）、乙醇150mL和水10mL投入三颈瓶中，加盐酸调节pH至2-3。混合物加热至80℃反应20分钟，活性碳脱色、热过滤、冷却析晶，过滤得盐酸左氧氟沙星，收率90％。(S)-1(S)-1.HCl谢谢大家！