2018AHA／ASA指南解析：静脉溶栓与机械取栓

AHAASA急性缺血性脑卒中指南溶栓与取栓部分神经内一科AHA/ASA2018年1月27日20182018AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南于2018年1月24日重磅发布，它是自2015年发布指南后的首次更新，全部指南包括344页内容，选择依据包含400多项研究成果。为相关医疗人员提供了全新的指导。本文是从这篇著作中，提取重点进行解读。前言FOREWORD本文中出现推荐强度和证据等级释义推荐强度I类推荐(强烈推荐)获益风险IIa类推荐(中等推荐)获益风险IIb类推荐(弱推荐)获益≥风险III类推荐:无获益(中等不推荐)获益=风险III类推荐:有害(强烈不推荐)获益风险证据等级A级证据高质量证据B-R级证据中等质量证据(随机对照实验)B-NR级证据中等质量证据(非随机对照实验)C-LD级证据数据有限C-EO级证据专家观点1静脉溶栓对于缺血性卒中症状发作或最后已知正常时间在3小时内的患者，静脉注射阿替普酶（0.9mg/kg，其中最初10%在1分钟内推注，60分钟内最大剂量90mg）是合理的。临床医生应对患者相应的适应证标准进行审查。（I，A）静脉溶栓对于缺血性卒中症状发作或最后已知正常时间在3～4.5小时的患者，静脉注射阿替普酶（0.9mg/kg，其中最初10%在1分钟内推注，60分钟内最大剂量90mg）也是合理的。临床医生应对患者相应的适应证标准进行审查。（I，BR）静脉溶栓对于在3～4.5小时治疗时间窗内的轻型卒中患者，静脉阿替普酶溶栓可能是合理的。应当对治疗的风险和获益进行权衡。（IIb，B-NR）静脉溶栓对于既往在MRI上显示少数（1～10个）脑微出血，而其他方面符合资格的患者，静脉注射阿替普酶是合理的。（IIa，B-NR）静脉溶栓对于既往已经证实有脑微出血高负担（＞10个）而其他方面符合资格的患者，静脉注射阿替普酶可能与症状性颅内出血风险增加有关，治疗的获益不确定。如果有潜在的实质性获益，治疗可能是合理的。（IIb，B-NR）静脉溶栓对于已知镰状细胞病的急性缺血性卒中患者，静脉阿替普酶溶栓可能是有益的。（IIa，B-NR）静脉溶栓由于从症状发作到治疗的时间对患者预后的影响重大，因此不应为了监测患者有无进一步改善而延迟静脉阿替普酶治疗。（III：有害，C-EO）静脉溶栓由于一般人群中出现意外的血小板计数或凝血异常的风险极低，如果没有怀疑患者血液学检查有异常的理由，那么在等待血液或凝血功能检测时，不要延迟急诊静脉阿替普酶治疗是合理的做法。（IIa，B-NR）静脉溶栓临床医生应该意识到，低血糖和高血糖可能模仿急性脑卒中的表现，并应在静脉注射阿替普酶之前确定血糖水平。静脉阿替普酶不适用于非血管性疾病。（III：无获益，B-NR）静脉溶栓阿昔单抗不应与静脉阿替普酶同时使用。（III：有害，B-R）静脉溶栓阿昔单抗（Abciximab），是一种生物药品制剂，中文别名“抗血小板凝聚单克隆抗体”，本品可选择性阻断血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体，而防止纤维蛋白原、血小板凝集因子(VWD)、玻璃体结合蛋白及纤维蛋白结合素与激活的血小板结合。对于在过去24小时内接受了治疗剂量的低分子肝素（LMWH）的患者，不应给予静脉阿替普酶。（III：有害，B-NR）静脉溶栓在阿替普酶治疗24小时内（有或无血管内治疗）抗血栓的风险尚不确定。在存在伴随病症的情况下，如果给予抗血栓治疗可以提供实质性获益，或不抗血栓会造成重大风险，可以考虑使用这种治疗。（IIb，B-NR）静脉溶栓在溶栓的选择过程中，应讨论潜在风险，权衡利弊。（推荐级别：I，证据水平：C-EO）阿替普酶静脉溶栓治疗后的24小时内，血压应维持在180/105mmHg以下。（推荐等级：I，证据水平：B-NR）符合阿替普酶静脉治疗的患者，治疗的获益有时间依赖性，应尽快开始治疗。（推荐等级：I，证据水平：A）除阿替普酶和替奈普酶外，静脉纤维蛋白降解剂和静脉纤维蛋白溶解剂的获益仍然未经证实，因此不建议在临床试验之外使用它们。（III：无获益，B-R）静脉溶栓目前尚未证明替奈普酶0.4mg/kg单次静脉推注给药优于或劣于阿替普酶，但对于轻微神经功能障碍和无严重颅内血管阻塞的患者，可以考虑作为阿替普酶的替代。（IIb，B-R）静脉溶栓不建议使用超声溶栓作为静脉溶栓的辅助治疗。（III：无获益，B-R）静脉溶栓2机械取栓术即使正在考虑血管内治疗，符合静脉阿替普酶治疗的患者也应接受静脉阿替普酶治疗。（I，A）机械取栓术对于考虑进行机械取栓术的患者，在静脉给予阿替普酶后，不应等待观察以评估患者的临床反应。（III：有害，B-R）机械取栓术对于满足下列所有标准的患者，应当进行可回收支架机械取栓术：（I，A）卒中前改良Rankin评分（mRS）为0～1分；颈内动脉或大脑中动脉M1段闭塞所致卒中；年龄18岁及以上；NIHSS评分为6分或更高；ASPECTS评分为6分或更高；症状出现后6小时内可以开始治疗（腹股沟穿刺）。（本指南去掉了静脉阿替普酶预处理相关内容）机械取栓术对于发病6小时内的以下患者，虽然获益仍不确定，但进行机械取栓术可能是合理的：（IIb，B-R）❖大脑中动脉M2、M3段闭塞；❖大脑前动脉、椎动脉、基底动脉、大脑后动脉的闭塞；❖ASPECTS评分低（＜6）；❖NIHSS评分低（＜6）；❖基线功能状态mRS＞1。机械取栓术对于特定的急性缺血性脑卒中患者，若患者最后已知正常时间在6～16小时以内，在前循环中有大血管闭塞，并且符合其他DAWN或DEFUSE-3研究的资格标准，则推荐进行机械取栓术。（I，A）机械取栓术DAWN研究DAWN研究的最重要的纳入标准是：1）发病6～24小时；2）CTA或MRA证实存在颈内动脉颅内段和大脑中动脉M1段闭塞；3）年龄≥80岁，NIHSS≥10，梗死体积＜21ml；或年龄＜80岁，NIHSS≥10，梗死体积＜31ml；或年龄＜80岁，NIHSS≥20，31ml＜梗死体积＜51ml（梗死体积由MRI-DWI或CTP-rCBF确定）。从这个纳入标准可以看出，DAWN研究试图纳入一些症状比较严重，而影像学检查显示梗死核心体积较小的患者。从理论上讲，这些患者症状严重说明较大范围脑组织已经发生了功能障碍；而MRI-DWI或CTP-rCBF却显示已经发生梗死的体积较小，这说明了还有不少脑组织处于已经发生功能障碍但是还没有最终形成梗死的状态；在这种情况下，如果恢复了血供，这部分脑组织的功能可能会恢复。这就叫做Deficit和Infarct的Mismatch，也是确定缺血半暗带的一种方法（Neurology2004;62:2187-92）。符合这些条件的病人，随机分为两组：一组接受取栓治疗，另外一组接受保守药物治疗。两组患者从发病到随机的中位时间分别为12.2小时和13.3小时。主要终点事件有两个，一个是效用加权mRS评分，另一个是mRS≤2的比例。效用加权mRS评分是将mRS的每个分级进行了加权处理，一般研究中用的不多。90天的mRS≤2的比例是大家所熟悉的，代表了预后良好DEFUSE-3研究DEFUSE3是一项多中心、随机、开放标签、盲法评价结局（PROBE）的临床研究，旨在明确距最后正常时间6-16小时的大血管（ICA或M1）闭塞患者，是否可以从取栓治疗中获益。研究采用RAPID软件，定量评估梗死核心和低灌注区域，入选低灌注体积/梗死核心1.8且最大梗死核心≤70ml的患者，随机接受取栓（任何FDA批准的取栓装置）或标准药物治疗，主要终点是90天mRS的位移分析（ordinalanalysis）。DEFUSE3研究中有38%的患者不符合2017年的DAWN研究的入组标准，但研究结果证实：无论是符合DAWN入组标准还是DAWN入组标准以外的患者均从取栓治疗中获益，因此DEFUSE3不仅再次验证了DAWN研究结果，更是DAWN研究的扩展。此外，无论是醒后卒中还是发病时间明确（发病至随机的中位时间9.5小时）的患者均从取栓治疗中获益。对于特定的急性缺血性脑卒中患者，若患者最后已知正常时间在6～24小时以内，在前循环中有大血管闭塞，并且符合其他DAWN研究的资格标准，则进行机械取栓术是合理的。（IIa，B-R）机械取栓术对于最后已知正常时间在6～24小时以内的前循环大血管闭塞患者，建议进行CT灌注、MRIDWI扫描或MRI灌注成像，以协助选择可以进行机械取栓术治疗的患者，但需要严格符合显示出治疗获益的随机对照研究的影像学和其他标准。（I，A）机械取栓术血栓清除术的目标是再灌注达到mTICI2b/3级，从而达到一个好的临床预后。（推荐等级：I，证据水平：A）和阿替普酶一样，从发病到血管内治疗再灌注的时间越短，临床预后越好。为了确保疗效，在治疗时间窗内应尽早使再灌注至TICI2b/3级。（推荐等级：I，证据水平：B-R）使用补救技术进行辅助（包括动脉溶栓）以达到再灌注至mTICI2b/3级可能是合理的。（推荐等级：IIb，证据水平：C-LD）TICI分级分级血管造影表现0级(无灌注)血管闭塞远端无顺向血流Ⅰ级(弥散无灌注)对比剂部分通过闭塞部位，但不能充盈远端血管TICI分级分级血管造影表现Ⅱ级(部分灌注)对比剂完全充盈动脉远端，但充盈及清除的速度较正常动脉延缓Ⅱa级（对比剂充盈＜2/3受累血管的供血区）Ⅱb级（造影剂完全充盈，但排空延迟）。Ⅲ级(完全灌注)对比剂完全、迅速充盈远端血管，并迅速清除可回收支架取栓优于MERCI取栓装置。（推荐等级：I，证据水平：A）在某些情况下，可回收支架取栓之外的装置也可作为机械取栓术的一线装置，但是可回收支架取栓依然是首选。（推荐等级：II，证据水平：B-R）在血栓清除术时，对多发闭塞(颅外和颅内闭塞)进行血管内治疗可能是合理的。（推荐等级：IIb，证据水平：B-R）在一些情况下，使用除支架回收装置以外的机械取栓装置，作为机械取栓术的一线装置可能是合理的，但是支架回收装置仍然是首选。（IIb，B-R）机械取栓术进行机械血栓清除术的患者，术中和术后24小时维持血压≤180/105mmHg是合理的。（推荐等级：IIa，证据水平：B-NR）进行机械血栓清除术、成功再灌注的患者，维持血压＜180/105mmHg可能是合理的。（推荐等级：IIb，证据水平：B-NR）指南更新总结3Overview血管再通治疗时间窗明显延长。对急性缺血性脑卒中的及时有效治疗包括：阿替普酶静脉溶栓治疗时间窗可扩展到发病后4.5小时，血管内机械取栓治疗的时间窗可扩展到发病后6--24小时。ECASS-III、DAWN及DIFFUSE3的研究结果写入指南。指南更新总结时间就是大脑！时间的丢失就是大脑的丢失！许多情况下，如果治疗速度足够快，有效的治疗可以减少或消除急性缺血性卒中（AIS）引起的脑损伤。尽最大可能减少时间延误，是临床工作的守则。比如：急诊脑部影像学检查应在20分钟内完成，如果不是必需灌注扫描可以省略，DNT第一目标在60分钟以内，附加目标是45分钟以内。即使考虑血管内治疗，静脉溶栓仍需第一时间给予，桥接治疗仍是重要的推荐，再次强调时间的重要性。指南更新总结图像引导的卒中精准治疗时代来临，也可以说是组织窗取代时间窗的时代来临，其背后是神经影像学的快速发展。DAWN及DIFFUSE3的研究中关键之处就是如何用简洁的影像学语言来描述可挽救半暗带组织。RAPID是突出代表。指南更新总结谢谢聆听！