美国FDA生产过程(工艺)验证总则指南1 9 8 7年

美国FDA生产过程(工艺)验证总则指南1987年I．目的.............................................................................................................................................3II．范围............................................................................................................................................3III．序言...........................................................................................................................................3Ⅳ.总概念........................................................................................................................................4V．现行药品生产质量管理规范(CGMP)法规..............................................................................6Ⅵ．医疗器械的生产质量管理规范法规.......................................................................................7Ⅶ．验证预备阶段所需考虑的事情...............................................................................................7Ⅷ．生产过程验证的内容...............................................................................................................8Ⅸ．产品检验的可接受性.............................................................................................................11I．目的本指南概述了人用和兽用药品和医疗器械的生产过程(工艺)验证的总则，其验证的基本原理是得到fdA认可的。II．范围本指南是根据21CFR10-90颁布的，适用于药品和医疗器械的生产。本指南阐述了一般适用范围的原则和方法，这些原则和方法在法律上未做规定要求，但是得到了fdA认可。本指南可以作为依据，并保证可以得到FDA的批准，但也可以按照其他方法进行验证。在使用不同方法进行验证时，可事前与(但也可以不与)fdA讨论所要进行的验证工作，以避免在以后被FDA认为不合格而浪费了财力和精力。总而言之，本指南列述的有关药品和医疗器械的生产过程验证原则和方法，是得到FdA认可的。但不是在所有情况下都必须使用本指南所列述的原则和方法以符合法律。本指南是要经常进行修订的。对此有兴趣的人士可对本文件及随后的任一版本提出意见。书面意见应向FDA的DocketsMaragementBranch(HFA—305)上报。地址为：Room462，5600FishersLane，Rockville，Maryland20847。在星期—至星期五，上午9：00到下午4：00可在该办公处查阅所收到的意见，III．序言生产过程验证是药品生产管理规范法规21CFR210·211和医疗器械生产管理规范法规21CFR820的规定要求，所以适用于药品和医疗器械的生产。有些生产厂商曾向FDA要求提供具体的指导：关寸FDA要求生产商做些什么工作，以保证生产过程验证符合规定的要求。本指南讨沦了生产过程验证的原理和概念，FDA认为这些原理和概念是符合验证方案要求的。本指南所陈述的验证组成部分并不打算把所有内容都包括在内。FDA认为，由于医药产品(药品和医疗器械)的生产过程和厂房设施种类繁多，所以不可能把所有适用于验证的具体原理一在本指南内述及。然而，有些广义的概念有普遍的适用性，生产厂商在生产过程验证时可以用作验证的指南。虽然根据医药产品的性质(如无菌的对非无菌的)以及生产过程的复杂程序，生产过程的验证特殊规定要求是会改变的，但述及的广义概念具有普遍的应用性，而且为构成生产过程验证的全面方法提供—个可以接受的范围。定义安装确认(Installationqualification)：确信生产设备和辅助系统在确定的限值和允许限度范围内可始终如—地运转。过程性能的确认(Proeesspeifoimancequalification)：确信生产过程是有效的而且是可重现的。产品性能确认(Productperformancequalification)：通过相应的检验确信用特定的生产过程所生产的成品符合功能和安全性的所有合格的规格标准。前验证(Prospectivevalidation)：在销售—个新产品前，或销售一个生产过程经过修改而此修改可能会影响产品的特性的产品前所进行的验证。回顾性验证(Retrospectivevalidation)：以累积的生产、检验和控制的数据资料为依据，对已销售的产品生产过程进行的验证。验证(Vanlidation)：制定能高度保证某—特定的生产过程可始终如一地生产出符合预定的规格标准和质量特性的产品的正式成文证据。验证方案(Validationprolocol)：指书面计划用来说明验证是如何进行的，包括检验参数、产品特性、生产设备以及要达到什格检验结果的关键处。最差状况(WorstCase)：包括生产过程的上限和下限以及生产环境(包括标准操作程序的上下限值范围)的组合条件。这些条件与理想条件比，生产过程发生故障或产品不合格的机会最大，但最差状况的条件并不一定会引起产品不合格或生产过程发生故障。Ⅳ.总概念产品质量的保证来自对许多因素的重视，包括选定符合质量的部件和物料、合适的产品设计和生产过程设计、生产过程管理以及中间体和成品检验。由于现今医药产品的复杂性、所以有许多理由可以说明仅仅用常规的成品检验常常不足以保证产品质量。有些成品检验的灵敏程度也有局限性。有些情况可能需要进行破坏性检验来证明生产过程是否合适，而在其他情况成品检验并不能检出产品中可能存在的所有差异，而这些差异可能会影响产品的安全性和有效性。质量保证的基本原则，其目的是要生产的物件符合规定的用途。这些原则可叙述如下：(1)产品的质量、安全性和有效性必须是在设计和制造中得到的；(2)质量不是通过检查或检验成品所能得到的；(3)必须对生产过程的每—步骤加以控制，以使成品符合质量和设计的所有规格标准的机率达到最大程度。生产过程验证是保证达到上述质量目的的关键因素。只有对生产过程和生产过程的控制进行仔细的设计和验证，生产厂商才能有高度的把握能连续不断地生产出合格批号的物件。生产过程验证工作做得好，就可减少依赖于中间体和成品的全面深入的检验。必须指出在几乎所有的情况，成品检验对达到质量保证目标是起着重大的保证作用，即验证和成品检验不是相互排斥的。FDA对生产过程验证作了如下的定义：生产过程验证是制定成文的证据，证据要提供高度保证：特定的生产过程能始终如—地生产出符合预先确定的规格标准和质量特性的产品。重要的是生产厂商要编写—份书面的验证方案，指出进行验证的方法(和检验)及所要收集的数据资料。收集数据资料的目的必须明确，数据资料必须反映事实，而且必须仔细、准确地收集。文件应该指出生产过程有足够的重复次数以证明其重现性，而且在连续运行的次数中要规定准确测定变化的情况。验证次数中的检验条件应包括生产过程的上限和下限以及环境条件，包括标准操作程序的限值范围和环境条件。在这些上限和下限条件与理论条件相比，生产出故障或产品不合格的机会最大。这种条件就是大家已知道的“最差状况”条件(有时也叫作“最合适的挑战条件”)。验证文件应包括物料适用性，生产设备和系统的性能和可靠性的证据。生产过程的主要变化参数应予监测并记录。对监测中收集到的数据资料的分析可确定每一次生产过程中生产参数的变化情况，而且可确定生产设备和生产过程的控制方法是否足一保证产品合格。在生产过程验证中，成品和生产中间过程的检验数据资料可能是有价值的，而质量特性和差异情况能很快地测得时，就特别有价值。当成品(或生产中间过程)的检验不能充分地测得某些特性时，就主要应对生产中所有的每—系统鉴定并考虑各系统间相互作用的情况来得到生产过程验证。V．现行药品生产质量管理规范(CGMP)法规现行药品生产质量管理规范(21CFR210—211)在综合条款和具体条款上都要求有生产过程验证、我们把这种规定要求的例子列述如下，作为情况介绍，但并未把有关的—切条款都罗列在内。一般条款在211.100节提出了生产过程验证的规定要求----书面规程，偏差----所述内容部分为：“应制定有生产过程管理的书面规程，以保证药品具有或如表明所应具有的组分、含量、质量和纯度”。现行药品生产质量管理规范法规中有几节以更具体的条款来说明验证要求，摘录如下。211.110节生产过程中间物料和药品的抽样和检验：(a)“…应制订管理规程以监控产量，并对能引起生产过程中间物料和药品特性发生差异的生产过程性能予以“验证。”(强调符号是添加的)211.113节微生物污染的控制管理：(b)“应制订并遵守书面规程以防止无菌药品为微生物所污染，书面规程应包括每一灭菌过程的验证。”(强调符号是添加的)Ⅵ．医疗器械的生产质量管理规范法规医疗器械生产质量管理规范法规(21CFR820)要求生产过程验证。820.5节要求每一医疗器械成品的生产厂商：“…编写并实施质量保证规划。该规划对所生产的具体医疗器械是合适的…”。820.3节(n)对质量保证的定义如下：“…所有必要做的事情要经证实生产医疗器械成品的加工质量是有把握的。”当生产过程验证用于具体生产过程时，要对生产过程能始终如一地生产出达到设计质量特性的产品确有把握，则生产过程验证是—主要因素。820.100节综合地叙述了生产过程验证的要求：“应制订、实施并管理生产标准和生产加工规程，以保证医疗器械符合原设计的或符合经批准同意修改的设计。”在制订和实施加工规程以及需要确定何种生产过程控制以保证符合规格标准时，验证是基本因素。820.100节(a）(1)叙述如下：“…应制订管理措施以保证医疗器械、组成部件和包装的设计依据是正确地体现在批准的规格标准中。”验证是一种基本的管理方法，用来保证医疗器械及其生产加工过程的标准足以生产出符合已批准的设计特性。Ⅶ．验证预备阶段所需考虑的事情生产厂商在制定并进行生产过程验证时，应对所有会影响产品质量的因素加以评价。这些因素在不同产品和不同的制造技术中变化很大。这些因素可包括组成部件(组分)、规格标准、空气和水处理系统、周围环境的控制、设备性能以及生产加工的控制管理。对生产过程验证来说，不存在任何单一方法适合完成验证工作，然而在大多数情况应进行下列质量工作。在研究和开发阶段，就应对产品物理的、化学的、电的性能特征进行详细的规定。重要的是要把产品的特性作为制订规格标准的依据来说明产品的性状和质量控制。在开发期间的文件改动要可追溯，这样在将来出现问题时可准确地找出解决的方法。在开发产品(组成部件、组分)的特性和制订规格标准时，产品的最终用途是—个决定性因素，对影响产品安全性和有效性的所有有关情况都应加以考虑，包括性能、可靠性和稳定性。应制订每一