青霉素生产制备工艺1

毕业论文总题目：青霉素生产制备工艺作者：韩伟摘要：关键词：前言正文生产青霉素需经以下步骤:配料、发酵、过滤、提取、结晶、干燥、包装。青霉素Benzylpenicillin中文别名：青霉素G、青霉素G钾、苄青霉素、苄西林英文别名：BenzylpenicillinPotassium、BenzylpenicillinSod.、CrystallinePenicillinG、Penicillin、PenicillinGPotassium、PenicillinGSod.生产企业：药品类别：青霉素类抗生素药理药动药效学青霉素对多数革兰阳性菌、革兰阴性球菌、个别阴性杆菌(如嗜血杆菌属)、螺旋体和放线菌有抗菌活性，为杀菌剂。青霉索、其他青霉素类和头孢菌素类等β-内酰胺抗生素系通过干扰细菌细胞壁的合成而产生抗菌作用。过去认为青霉素等抗生素主要作用于细胞壁合成的最后阶段--粘肽交叉联合，是一个简单化的概念。根据近年来研究结果提示青霉素结合蛋白(Penicillinbindingproteins，PBPs)是青霉素等β-内酰胺抗生素的作用靶位；由于青霉素等和PBPs的紧密结合，使前者对细菌细胞壁合成的早期阶段也发生抑制作用。PBPs为存在于细菌胞浆膜上的蛋白，其数目、分子大小和青霉素等抗生素的结合量因细菌菌种不同而异。以大肠杆菌为例，PBPs共有7个。PBPs具有催化粘-肽代谢酶的功能，如肽酶反应；也有证据提示PBPs是参与细胞壁生物合成的、对青霉素敏感的酶,如转肽酶、羧肽酶、内肽酶等。PBP-lB和-1A为使细菌延长的最重要蛋白，经青霉素等抗生素作用后可使细菌迅速溶解。PBP-2与控制细菌形态有关，受青霉素作用后,细菌可形成渗透压稳定的球形体。PBP-3对细菌细胞中隔形成和细菌分裂有重要作用，对PBP-3有高度亲合力的青霉素可使细菌形成丝状体。药动学青霉素钾盐或钠盐肌注后，0.5小时达血药峰浓度，肌注100万单位(600mg)的峰浓度为20u／ml(12μg/ml)，对多数敏感菌的有效血药浓度可维持5小时。新生儿按体重肌注青霉素2.5万单位/kg后，0.5～l小时的平均血药峰浓度约为35u/ml(22μg/ml)，12小时后即降至1.6～3.2u/ml。每2小时静脉注射本品200万单位或每3小时注射300万单位，可获得约32u/ml的平均血药浓度。于5分钟内静脉注射3g(500万单位)青霉素钠，给药后5分钟和10分钟的平均血药浓度为400和273μg/ml，1小时即降至45μg／ml，4小时仅有3.0μg/ml。同样剂量的青霉素钠于6小时内作静脉滴注时，则2小时后才获得12～20μg/ml的血药浓度。本品吸收后广泛分布于组织、体液中。胸腹腔和关节腔液中浓度约为血清浓度的50％。本品不易透入眼、骨组织、无血供区域和脓肿腔中，易透入至有炎症的组织。青霉素可通过胎盘，除在妊娠前3月羊水中青霉素浓度较低外，一般在胎儿和羊水中皆可获得有效治疗浓度。本品难以透过血脑屏障，在无炎症脑脊液中的浓度仅为血药浓度的l～3％。在有炎症的脑脊液中浓度可达血药浓度的5～30％。在脑膜无炎症时，静脉注射1.92g青霉素可在脑组织中获得抑制敏感革兰阳性球菌的浓度。乳汁中可含有青霉素，其浓度为血药浓度的5～20％。青霉素可进入红细胞。如以青霉素作静脉注射，继以恒速静脉滴注，2小时后红细胞中青霉素含量则与血清浓度相等或超过后者。停止给药后，红细胞中青霉素浓度于50～60分钟才减少一半。血浆蛋白结合率为45～65％。T1/2约为30分钟，肾功能减退者可延长至2.5～10小时，老年和新生儿也较长。新生儿的T1/2与体重、日龄有关，体重低于2kg者，7日内和8～14日新生儿的T1/2分别为4.9和2.6小时；体重高于2kg者，7日内和8～14日的T1/2则分别为2.6和2.1小时。本品约19％在肝内代谢。在肾功能正常情况下，约70％的注射量于6小时内自肾脏排出。青霉素主要通过肾小管排泄，在健康成年人经肾小球排泄者仅占10％左右；但在新生儿，青霉素则主要经肾小球排泄。肌肉注射青霉素300mg(50万单位)后，平均19％的给药量自尿中以青霉噻唑酸排出。经胆汁排泄的青霉素量不多，但胆汁中浓度不低，肌注600mg青霉素后2～4小时胆汁中浓度达峰值，为10～20μg／ml。由于青霉素在下消化道中被产青霉素酶的肠道菌所破坏，因此粪便中不含或含很少量青霉素。青霉素可在血液中为血液透析所清除，使血清半衰期缩短，但腹膜透析无此效果。适应症青霉素适用A组溶血性链球菌、B组溶血性链球菌、肺炎球菌、对青霉素G敏感金葡菌等革兰阳性球菌所致的各种感染，如败血症、肺炎、脑膜炎、扁桃体炎、中耳炎、猩红热、丹毒、产褥热等。也用于治疗草绿色链球菌和肠球菌感染性心内膜炎；梭状芽胞杆菌所致的破伤风、气性坏疽、炭疽、白喉、流行性脑脊髓膜炎、李司忒菌病、鼠咬热、梅毒、淋病、雅司、回归热、钩端螺旋体病、奋森咽峡炎、放线菌病等。在风湿性心脏病或先天性心脏病病人进行口腔手术或牙科操作，胃肠道和生殖泌尿道手术或某些操作时，为了预防心内膜炎的发生，青霉素也作为首选药物。用法用量1．成人常用量肌内注射，每日80万～200万单位，分3—4次给药；静脉滴注，每日200万一1000万单位，分2—4次给药。2．小儿常用量肌内注射，每日按体重2.5万～5万单位/kg，分3—4次给药。静脉给药每日按体重5万一20万单位/kg，分2—4次。3，新生儿(足月产)剂量每次按体重5万单位/kg，肌注或静脉给药，前2日每12小时一次，自第3天至12周每8小时一次，以后每6小时一次。4．早产儿剂量第1周按体重3万单位/kg，每12小时一次，2—4周时每8小时一次，以后每6小时一次。5，肾功能减退病人剂量肾小球滤过率(GFR)为10—15ml/min时，给药间歇自8小时延长至8—12小时或剂量减少25％。当GFR少于10ml／min时，给药间歇为12—18小时或剂量减至正常剂量的25—60％。一般说来病人肾功能损害属轻中度者，使用常规剂量，不予以减量即可，肾功能损害严重者再调整剂量或延长给药时间。6．鞘内注射成人剂量每次不超过2万单位。小儿尽量避免使用，单独应用静脉给药即可；如应用时，其剂量为2000—3000单位。7．肌内注射50万单位的青霉素钠或钾，加灭菌注射用水1ml使溶解；超过50万单位者则需加灭菌注射用水2ml，不应以氯化钠注射液作溶剂。静脉给药的速度不能超过每分钟50万单位，以免发生中枢神经系统反应。鞘内注射时，1万单位的青霉素溶于10ml氯化钠注射液或脑脊液，徐缓注入。[制剂与规格]注射用青霉素钠(1)0.12g(20万单位)(2)0.24g(40万单位)(3)0.48g(80万单位)(4)0.6g(100万单位)注射用青霉素钾(1)0.125g(20万单位)(2)0.25g(40万单位)(3)0.5g(80万单位)(4)0.625g(100万单位)注：每1mg的青霉素钠相当于1670个青霉素单位；每1mg的青霉素钾相当于1598个青霉素单位。肌注,成人一日80-320万单位,儿童一日3-5万单位/kg,分2-4次给药;重症(如感染心内膜炎,化脓性脑膜炎)适于静滴,成人一日240-2000万单位,儿童一日20-40万单位/kg,分4-6次加至少量输液中作间歇快速滴注.钾盐须注意体内血钾浓度和输液的钾含量,且滴速不可太快.不良反应(1)过敏反应：青霉素毒性虽低，但过敏反应常见，在各种药物中居首位。严重的过敏反应—过敏性休克(I型变态反应)的发生率为0.004～0.04％，其病死率可达10％。因此，此反应一旦发生，必须就地抢救，立即给病人肌注0.1％肾上腺素0.5～1ml，必要时以5％葡萄糖注射液或氯化钠注射液稀释作静脉注射，临床表现无改善者，半小时后重复一次。心跳停止者，肾上腺素可作心内注射。同时静脉滴注大剂量肾上腺皮质激素，并补充血容量；血压持久不升者给以多巴胺等血管活性药。抗组织胺药可考虑采用，以减轻荨麻疹。有呼吸困难者予以氧气吸入或人工呼吸，喉头水肿明显者，应及时作气管切开。青霉素酶应用意义不大，因此酶虽可破坏青霉素，但对已形成的抗原-抗体复合物无作用，而且其本身也可产生过敏反应。血清病型反应(Ⅲ型变态反应)亦非少见，发生率为1—7％。其他过敏反应尚有溶血性贫血(Ⅱ型变态反应)、药疹、接触性皮炎、间质性肾炎、哮喘发作等。为了防止严重过敏反应的发生，用青霉素类前必须详细询问过去病史，包括用药史、是否用过青霉素、有无易为病人忽略的反应症状，如胸闷、瘙痒、面部发麻、发热等，以及有无个人或家属有变态反应性疾病等。青霉素皮试对预测过敏性休克起着重要作用，但皮试阴性者不能排除出现反应的可能。皮试液采用青霉噻唑-多赖氨酸、青霉素和苄青霉素噻唑酸钠，可能检出过敏反应大小决定簇抗原的抗体，准确度高，也比较安全，国内尚无生产。有青霉素过敏史者一般不宜进行皮试，而改用其他药物。如无适当选用药物，必须应用青霉素类时，则须慎重为病人脱敏。(2)毒性反应：青霉素肌注区可发生周围神经炎。鞘内注射超过2万单位或静脉滴注大剂量青霉素可引起肌肉阵挛、抽搐、昏迷等反应(青霉素脑病)。此反应多见于婴儿、老年人和肾功能减退病人。青霉素偶可引起致精神病发作，应用普鲁卡因青霉素后个别病人可出现焦虑、发热、呼吸急促、高血压、心率快、幻觉、抽搐、昏迷等。此反应发生机理不明。(3)青霉素钾100万单位(0.625g)含钾离子1.5mmol(0.066g)，如静脉给予大量青霉素钾时，则可发生高钾血症或钾中毒反应。青霉素钠100万单位(0.6g)含钠离予1.7mmol(0.039g)，大剂量给予后，尤其是在肾功能减退或心功能不全病人，可造成高钠血症。每日给予病人1亿单位青霉素钠后，少数病人出现低血钾症，代谢性碱中毒和高钠血症。(4)赫氏反应和治疗矛盾：用青霉素治疗梅毒或其他感染时可有症状加剧现象，称赫氏反应。治疗矛盾也见于梅毒病人，系由于治疗后梅毒病灶消炎过快，但组织修补过迟，或纤维组织收缩，妨碍器官功能所致。(5)二重感染：青霉素治疗期间可出现耐青霉素金葡菌、革兰阴性杆菌或白念珠菌感染，念珠菌过度繁殖可使舌苔呈棕色甚至黑色。可能引起过敏反应:皮疹,药热,面部潮红或苍白,气喘,心悸,胸闷,腹痛,过敏性休克.大剂量可出现神经精神症状,如幻觉,抽搐,昏睡,知觉障碍等.极大剂量可致惊厥,电解质紊乱,溶血性贫血,脉管炎.也可引起急性肾衰.老年患者可有中枢神经中毒反应.禁忌症(1)交叉过敏反应：病人对一种青霉素过敏者可能对其他青霉素过敏，也可能对青霉胺或头孢菌素过敏。(2)青霉素类可经乳汁排出，乳母应用青霉素虽尚无发生严重问题的报告，但乳母应用仍须权衡利弊，因为乳母采用青霉素后可使婴儿致敏。(3)下列情况应慎用；①病人有哮喘、湿疹、枯草热、荨麻疹等过敏性疾病史者；②肾功能严重损害时。老年患者可有中枢神经中毒反应.药物相互作用(1)氯霉素、红霉素、四环素类、磺胺药等抑菌剂可干扰青霉素的杀菌活性，不宜与青霉素类合用，尤其是在治疗脑膜炎或急需杀菌作用的严重感染时。(2)丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛、保泰松、磺胺药可减少青霉素类在肾小管的排泄，因而使青霉素类的血药浓度增高，而且维持较久，血清半衰期延长，毒性也可能增加。(3)青霉素钾或钠与重金属，特别是铜、锌和汞呈配伍禁忌，因后者可破坏青霉素的氧化噻唑环。由锌化合物制造的橡皮管或瓶塞也可影响青霉素活力。呈酸性的葡萄糖注射液或四环素注射液皆可破坏青霉素的活性。青霉素也可为氧化剂或还原剂或羟基化合物灭活。(4)青霉素静脉输液加入头孢噻吩、林可霉素、四环素、万古霉素、琥乙红霉素、两性霉素B、去甲肾上腺素、间羟胺、苯妥英钠、盐酸羟嗪、丙氯拉嗪(prochlorporazine)、异丙嗪、维生素B族、维生索C等后将出现混浊。(5)青霉素可加强华法林的作用。过程青霉素生产工艺过程一、青霉素的发酵工艺过程1、工艺流程（1）丝状菌三级发酵工艺流程冷冻管（25°C，孢子培养，7天）——斜面母瓶（25°C，孢子培养，7天）——大米孢子（26°C，种子培养56h,1:1.5vvm