9糖尿病的机制2

从高血糖的发生机制和危害看糖尿病治疗的进展2型糖尿病病理生理机制的认识StumvollM,GoldsteinBJ,vanHaeftenTW.Type2diabetes:principlesofpathogenesisandtherapy.Lancet.2005Apr9;365(9467):1333-46.糖尿病基因脂肪因子炎症机制高血糖游离脂肪酸其它因素糖尿病遗传、脂肪细胞功能、炎症机制和氧化应激是近年来糖尿病病理生理机制研究中取得的最重要进展2型糖尿病中的胰岛素抵抗启动因素信号介导机制失活途径激活途径恶化途径高血糖高NEFAPTP1BPKC活化TNF-α脂肪因子C-JUN激酶IKKβ炎症介质IL－6SOCS－3PTEN酪氨酸脱磷酸化抑制性P-ser信号IRS蛋白降解脂质脱磷酸化胰岛素胰岛素受体酪氨酸激酶IRS蛋白PI3’-激酶PI3’-P刺激性P-ser信号糖/脂代谢葡萄糖稳态异常脂联素MAPKStumvollM,GoldsteinBJ,vanHaeftenTW.Type2diabetes:principlesofpathogenesisandtherapy.Lancet.2005Apr9;365(9467):1333-46.non-esterifiedfattyacids(NEFA)游离脂肪酸P-ser磷酸化丝氨酸细胞因子信号传导抑制蛋白(suppressorofcytokinesignaling3,SOCS-3)PTEN：(phosphataseandtensinhomologdeletedonchromosometen)，为一新发现的抑癌基因，其中文名为人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因，位于10q23.3，转录产物为515kbmRNA。属于PTP（proteintyrosinephosphatases）基因家族成员。功能（正常状态）PTEN基因可以调控某种特殊蛋白的合成，而体内几乎所有组织都含有这种蛋白质。这种蛋白质作为一种肿瘤抑制因子，通过阻止细胞生长、分裂的速度过快或者分裂不受控制的方式，进而调控细胞分裂周期。磷酸基包括三个氧原子和一个磷原子，PTEN蛋白可通过去除磷酸基进而修饰其他蛋白质和脂肪。基于这种特性，PTEN蛋白被定性为磷酸酶。PTEN酶参与化学通路的传导，可以把信号传导给细胞，使细胞停止分裂并进入程序性死亡（细胞凋亡）。这些功能可以阻止不受控制的细胞生长进而限制肿瘤的形成。有证据显示，PTEN酶还有协助控制细胞转移、细胞与周围组织的粘附和血管发生等功能。此外，这种酶可能在维持细胞遗传信息的稳定性上具有重要作用。意义抑癌基因PTEN于1997年首次被报道之后即成为研究热点。磷酸酶基因（PTEN）是迄今发现的第一个具有双特异磷酸酶活性的抑癌基因,也是继p53基因后另一个较为广泛地与肿瘤发生关系密切的基因.PTEN蛋白在细胞生长、凋亡、粘附、迁移、浸润等方面具有重要作用.PTEN基因是众多肿瘤预后的评价指标,研究其作用机制对肿瘤的诊断及其基因治疗具有重要意义1988年Tonks等首次在人的胎盘细胞中分离和纯化了第一个37kDa的蛋白酪氨酸磷酸酶1B（ProteinTyrosinePhosphatase-1B，PTP-1B）。PTP1B是一种胞内PTP，位于内质网，在人体的各种组织中都有表达；其与蛋白酪氨酸激酶（ProteinTyrosineKinases，PTK）共同维持着酪氨酸蛋白磷酸化的平衡，参与细胞的信号转导，调节细胞的生长、分化、代谢、基因转录和免疫应答等。PTP1B属于蛋白质酪氨酸磷酸酶家族，专一水解芳香族磷酸，如磷酸化酪氨酸（phosphotyrosyl，pTyr）残基上磷酸根的酶，通过对胰岛素受体或其底物上的酪氨酸残基去磷酸化作用，对胰岛素信号转导进行负调节，组织细胞中PTP-1B过表达都会降低PTK的活性，使胰岛素受体无法与胰岛素结合，进而引起胰岛素抵抗，最终导致2型糖尿病。近年来，以PTP-1B为抗2型糖尿病和肥胖症的新靶点。高血糖PDX－1NF－κB启动因素信号介质作用机制高NEFA活性氧胰岛素基因转录IAPP分泌IAPP积聚LC－CoA其它机制？神经酰胺UCP－2？？凋亡线粒体生成ATPK通道TNF-α？炎症介质干扰胰岛素/IGF信号转导？？基因转录(增殖/发育等)2型糖尿病中的β细胞功能进行性恶化StumvollM,GoldsteinBJ,vanHaeftenTW.Type2diabetes:principlesofpathogenesisandtherapy.Lancet.2005Apr9;365(9467):1333-46.胰淀素(Amylin,胰岛淀粉样蛋白多肽,Isletamyloidpolypeptide),是近年来新被认识的一种激素〔1〕,在体内和体外,葡萄糖和非葡萄糖刺激物可影响它的释放。局部IAPP浓度增高,IAPP沉积是2型糖尿病典型的病理特征〔2,3〕,IAPP渐进性积聚与胰岛B细胞凋亡关联。胰岛B细胞凋亡在2型糖尿病发生、发展中起着重要的作用。因此IAPP可能是2型糖尿病发生、发展的重要因素之一。长链脂肪酰基-辅酶A(LC-CoA)long-chainfattyacyl-CoA(LC-CoA)解偶联蛋白（Uncouplingprotein，UCP）是一种线粒体内膜蛋白，这种蛋白质能消除线粒体内膜两侧的跨膜质子浓度差，令利用质子浓度差驱动的氧化磷酸化过程减慢，阻碍了三磷酸腺苷（ATP）的正常产生。解偶联蛋白发挥作用的本质是通过解除了部分正常呼吸链中应有的电子传递与磷酸化两者之间偶联关系，使氧化磷酸化过程进入空转状态。哺乳动物中有五种已知的解偶联蛋白：增温素（又名UCP1）、UCP2、UCP3、SLC25A27（又名UCP4）、SLC25A14（又名UCP5）、解偶联蛋白在生理学上有其特定的作用，冬眠动物以及新生动物利用解偶联蛋白，可以将部分本用于制造ATP的能量转化为热量。然而，其他物质如2,4-二硝基苯酚（DNP）和羰基氰化物间氯苯腙（CCCP）等物质也有同样的解偶联功能，它们因此被称为解偶联剂，并被认为具有一定的毒性。上世纪三十年代，就曾使用2,4-二硝基苯酚当作，但非常容易导致服药者体温过高，出现抽搐、昏迷等现象，甚至导致死亡。酒精和水杨酸在一定程度也是解偶联剂，所以过度使用这些物质也会导致ATP过度消耗和体温升高。甲状腺素可以促进解偶联蛋白基因的表达，这使得更多的解偶联蛋白加入解除偶联的过程之中，从而增加了产热与耗氧量。另一方面，甲状腺素可以增加细胞膜上钠钾泵的数量，使得ATP被消耗地更多，促进氧化磷酸化过程的进行。胰腺十二指肠同源框1(pancreaticduodenalhomeobox1,PDX-1),是在胰腺发育中起重要作用的转录因子,它可以调节胰岛素在胰岛β细胞中的表达,并可特异性激活基因的转录。葡萄糖、激素等物质可调节PDX1基因的表达。Ⅰ型及部分Ⅱ型糖尿病是由于胰腺β细胞凋亡异常增多而使得β细胞数目减少,致使胰岛素分泌不足而引起的,与胰岛素分泌相关的PDX1基因在治疗糖尿病方面的研究表现出了巨大的潜力。胰岛素抵抗的发生机制：脂毒性糖毒性炎症？？糖、脂毒性---氧化应激引起胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病的“共同土壤”CamilloGolgilecture,2004EASD,Munich,GermanyAntonioCeriello过量的过氧化物抑制了催化糖分解的GAPDH(磷酸甘油醛脱氢酶），使代谢途径转向糖的过度利用。6-磷酸果糖和葡萄糖增加激活己糖胺和多元醇途径,此时细胞内二羟丙酮（DHAP）转变为二酯酰甘油（DAG）增加，激活PKC；丙糖过多转化为AGE的前体甲基乙二醛；丙酮醛二磷酸甘油三磷酸甘油醛6磷酸葡糖胺山梨醇果糖N－乙酰葡糖胺丙酮酸乳酸BrownleeM.Nature.2001,13;414(6865):813-20.晚期糖基化终末产物(advancedglycationendproducts，AGEs）晚期糖基化终产物是一组在蛋白质、脂肪酸或核酸的氨基基团与还原糖的醛基之间发生非酶性糖基化反应(又称Maillard反应）所形成的一系列具有高度活性终产物的总称，其结构具有高度异质性。AGEs在体内的积聚引发糖尿病的各种并发症。血管的基质成分胶原蛋白糖基化并交联；LDL与AGEs形成AGEs-LDL后，LDL的清除受障碍，体内脂质增加；内皮下单核细胞受体与AGEs结合，单核细胞分泌细胞因子都会增加血管粥样硬化发生的机会。正常情况下，单核巨噬系统通过内吞方式清除作为衰老标志的糖基化结构并分泌细胞因子刺激新基质合成，糖尿病及肾衰时，体内AGEs含量极高，生长因子的分泌过度，就会造成血管增生、系膜增生、肾小球肥大；系膜细胞在摄取和降解AGEs的同时会合成和分泌基质成分，AGEs含量过高时基质成分过度增加，这些都与糖尿病肾病的发生相关[1]。层粘蛋白发生糖基化后，其与基质成分（如胶原、硫酸、肝素蛋白质糖苷）的结合力将下降。硫酸肝素蛋白糖苷被糖基化将影响其作为阴离子屏障。神经髓鞘的成分发生糖基化可能与Alzheimer病的发生有关[2]。晶体蛋白发生糖基化与白内障的发生相关[3]。单核巨噬细胞分泌的细胞因子还会产生其他影响，其中TNF-α、IL-1参与炎症反应，促进溶组织蛋白酶的和成及分泌,IGF-1刺激间质细胞的生长，PDGF为血管平滑肌致分裂原，可以介导系膜细胞基质的合成。AGEs与内皮细胞表面受体的结合使内皮层的通透性增加，增加血栓的形成机会，降低血管的舒张功能。共同机制—线粒体超氧化物生成过多葡萄糖诱导的反应性氧化产物（ROS)产自线粒体电子转运系统BrownleeM.Nature.2001,13;414(6865):813-20.反应性氧化产物(reactiveoxidativespecies,ROS),ROS通过激活聚（ADP-核糖基）聚合酶(PARP)抑制GAPDH细胞浆高血糖ROS↑PARP↑细胞核磷酸甘油醛脱氢酶GAPDH↓AGE形成↑己糖胺通路活性↑血管并发症多元醇通路活性↑PKC激活NF-κB↑AdaptedfrompresentationofMichaelBrownlee,64thADA,2004线粒体GAPDH或G3PDH是甘油醛-3-磷酸脱氢酶（glyceraldehyde-3-phosphatedehydrogenase）的英文缩写。细胞内氧化应激AntonioCeriello，ATVB.2004;24:816营养过量摄入缺乏运动细胞内葡萄糖和FFA超载线粒体内氧化应激内皮细胞受损肌肉、脂肪组织胰岛素抵抗2型糖尿病(DM)β细胞胰岛素分泌减少代谢综合征心血管事件糖耐量低减(IGT)糖耐量减低(IGT)的翻译结果:impairedglucosetolerance过度热量摄入/运动减少引起细胞内葡萄糖和游离脂肪酸增高，引发氧化应激β细胞氧化应激→功能降低，发生糖尿病肌肉、脂肪组织氧化应激→胰岛素抵抗内皮细胞氧化应激→内皮功能失调\动脉粥样硬化，发生心血管疾病3者之间的互动加重损害细胞内氧化应激的结局AntonioCeriello，ATVB.2004;24:816氧化应激：高血糖的必然反应糖尿病和血管并发症进展的共同机制糖尿病前－餐后高血糖,必然进一步加重糖代谢紊乱糖尿病后－高血糖进行性升高，必然进一步引发血管并发症的发生胰岛素抵抗的发生机制：脂毒性糖毒性炎症？？炎症的病理生理作用急性过程：组织损伤修复长期、慢性、亚临床性炎症：胰岛素抵抗、代谢综合征、2型糖尿病、动脉粥样硬化（心脏病）、肥胖炎症－先天免疫系统：慢性、亚临床性炎症参与成分：非特异性炎症细胞：单核细胞、巨噬细胞、脂肪细胞细胞炎症因子：TNF-α、IL-6、IL-1急性反应物质：CRP、纤维蛋白原、纤维蛋白、类粘蛋白、α-抗胰蛋白酶、结合珠蛋白、铜蓝蛋白、α-酸性糖蛋白、胰淀素A、唾液酸等临床横断面研究炎症标志：白细胞计数、CRP、TNF-α、I