重症支原体肺炎的治疗进展(医学综述-定稿)

1儿童重症支原体肺炎的治疗进展扶芳艳（综述）王成(审校)（中南大学湘雅二医院儿科中南大学儿科学研究所，长沙410011）中图分类号文献标识码文章编号[摘要]近年来儿童重症支原体肺炎发病率逐渐上升，其病程长、迁延久、顽固性咳嗽，甚至出现肺内、肺外并发症，单用大环内酯类难以控制。目前多采用联合治疗方案，除经典使用大环内酯类药物外，早期联用非大环内酯类、糖皮质激素及免疫调节剂，或采用中西结合治疗，必要时行支气管镜灌洗，甚至手术治疗，可获得较理想的疗效。[关键词]支原体肺炎；重症；治疗；儿童ProgressinthetreatmentofsereremycoplasmapneumoniaepneumoniainchildrenFUFang-yan,WANGCheng.DepartmentofPaediatrics,theSecondXiangyaHospitalofCentralSouthUniversity.Changsha410011,HunanChina[Abstract]Lastfewyears,theincidenceofseveremycoplasmapneumoniaepneumonia(MP)inchildrenisincreasing,whichperformedlongcourseofdisease,obstinatecough,evencombinedwithintrapulmomaryorextrapulmomarycomplications,thatcan,tbecontroyedbysimplemacrolideantibiotics.Multi-therapyisproposedcurrently,besidesclassicalmacrolideantibiotics,non-macrolideantibiotics,glucocorticoidandimmunomodulator,orcombinationofchinesetradiationalandwesternmedicineshouldbeusedforsevereMPcasesassoonaspossible,bronchofiberoscopelavageatapinchandevensurgicaltreatment,thatcanachievethedespiredpurpose.[Keywords]mycoplasmapneumoniae；severe；pneumonia；treatment；children支原体肺炎是儿童社区获得性肺炎的常见类型，对大环内酯类抗生素较为敏感。但近年来临床上出现越来越多的重症病例，单用大环内酯类药物难以控制。2儿童重症支原体肺炎因病程长、迁延久、顽固性咳嗽，甚至出现肺内、肺外并发症，而日益成为热点课题。目前多采用联合治疗方案，一旦诊断重症支原体肺炎，除经典大环内酯类药物，早期联用非大环内酯类、糖皮质激素及免疫调节剂，或采用中西结合治疗，必要时辅以支气管肺泡灌洗，甚至手术治疗。本文就儿童重症支原体肺炎的治疗进展，综述如下。1大环内酯类1.1红霉素为最早应用于临床的大环内酯类药物，也是传统治疗支原体感染的首选药物，属速效抑菌剂，通过作用于病原菌分裂、繁殖诱导期，阻止蛋白质的生物合成，起到对支原体的抑制作用[1]。口服或静脉滴注10～14d，疗效确切，尤能较快控制患儿发热[2]。但其不良反应也很明显[3]，因其代谢需要细胞色素P450酶参与，除了其胃肠动力样作用反应较大外，还可出现皮疹、肝功能损害、药物热、注射部位疼痛等不适[4]。该药连续使用疗程长，限制了其在儿童支原体肺炎中的广泛应用。1.2吉他霉素（白霉素）为大环内酯类抗生素的混合物，抗菌谱及不良反应与红霉素相似，抗菌活性不如红霉素，但对红霉素耐药的菌株仍保持敏感[1]，口服或静脉滴注均有效，常用剂量6～14mg/(kg.d)，疗程2～4周，疗效肯定，且价格低廉，可作为患儿急性期支原体感染治疗的首选[5]。1.3罗红霉素抗菌谱与红霉素相似，口服吸收好且迅速，口服后约2h即达到血药峰浓度，细胞穿透作用强，细胞内浓度较高，易破坏菌体的完整性[6]，常用剂量5～10mg/(kg.d)，疗程7～10d，其代谢需要细胞色素P450酶参与，胃肠道反应明显，用药时间长，易致肝功能损害，但给药途径方便，多用于序贯治疗后期的巩固治疗。1.4克拉霉素抗菌谱与红霉素相似，口服吸收迅速，但生物利用度仅35%，以原药和代谢物随粪和尿排出，经肾脏排泄率较其他大环内酯类药物高[1]，故老年人、婴幼儿、肾功能不全者慎用。1.5阿奇霉素本品系改良的新一代15元环大环内酯类抗生素，目前已成为支原体感染的首选药物，抗菌谱相对红霉素要广，对G+菌、G-菌、厌氧菌及支原体、衣原体、螺旋体均有强大的抗菌活性，对某些细菌甚至有杀菌作用，化学结构稳定，给药后血药浓度低，细胞及组织内浓度高，因在中性粒细胞中浓度很高，当3中性粒细胞在炎症部位积聚时，使病变部位的药物浓度更高[7]。本品半衰期长，当血药浓度降低时，组织中的药物释放出来，使药物作用时间持久，大部分以原形经粪便排泄，这使其不良反应较红霉素大大降低。临床研究[8－10]表明，在支原体肺炎的应用中，阿奇霉素比红霉素更安全、有效。常用剂量10mg/(kg.d)，每疗程用3d停4d或用5d停4d，连用2～3个疗程。重症支原体肺炎患儿可连用7～14d，总共3～6个疗程。近年发现部分患儿对大环内酯类耐药，其机制与支原体中em基因有关，此基因编码红霉素耐药的甲基化酶，通过改变核糖体构像，使抗生素结合位点发生重叠而降低抗生素的亲和力，从而出现耐药[11]。国外有学者对大环内酯类抗生素治疗儿童支原体下呼吸道感染的疗效表示质疑，认为缺乏大样本的双盲随机对照试验才能更好地进行评估[12]。2非大环内酯类2.1头孢类头孢菌素类可抑制蛋白质合成，对支原体有效，在重症支原体肺炎时加用头孢菌素类疗效优于单用大环内酯类[13]。也可能与重症支原体肺炎时存在混合细菌感染[14]有关，其使用疗程尚待探讨。2.2利福平为经典的一线抗结核药，与细菌DNA依赖的RNA多聚酶的亚单位牢固结合，干扰细菌RNA合成，防止该酶与DNA连接，阻断RNA转录过程，发挥杀菌作用。重症支原体肺炎疗效差者加用利福平10～15mg/(kg.d)短期口服后可使症状明显好转[15，16]。但韩旭等通过对肺炎支原体抗菌活性的研究证实利福平对肺炎支原体耐药，认为临床不能应用利福平治疗肺炎支原体及耐药菌株的感染[17]。2.3美满霉素为半合成的四环素类药物，属广谱抗生素，对支原体有较好的抗菌作用。在重症支原体肺炎，合并胸腔积液的发病率在上升[18]，加用美满霉素50mg/(kg.d)（年龄8岁）[19]，临床应用获得良好疗效。2.4酮内酯为大环内酯的一个亚类，是把14元大环内酯C-3上的红霉糖基替换为羰基而得到的新一类抗生素。酮内酯有两个作用靶点，即23SrRNAⅤ区的A2058和Ⅱ区的A752。酮内酯通过与第二靶点A752结合,克服了前两代大环内酯类抗生素的诱导耐药性[20]。泰利霉素(肯立克（telithromycin）又称特力霉素，是第一个用于临床治疗的酮内酯抗生素。对肺炎支原体、嗜肺军团菌等具有强大抗菌活性，对外排型和质粒介导型的大环内酯耐药菌表现高度抗菌活性，且具有4良好的药代动力学性能，2001年批准在欧美上市，800mg/次，口服，疗程7～10d，国内尚无应用于儿童的报道。赛红霉素(cethromycin)是另一个正在研制的酮内酯抗生素，较特力霉素更安全[20]。目前国内市场尚无任何该类产品，故可作为重症支原体肺炎的治疗新方法。3糖皮质激素目前认为支原体肺炎的发病机制与病原体本身及其激发的免疫反应有关，较严重的免疫反应可引起坏死性肺炎、胸腔积液、肺间质纤维化、肺不张等严重肺部并发症，肺炎支原体与人体心、脑、肺和平滑肌上存在共同抗原，感染后可产生相应的自身抗体，形成免疫复合物，引起肺外靶器官病变。糖皮质激素具有强大的抗炎、抗免疫作用，重症支原体肺炎患儿在应用大环内酯类基础上，早期短期使用糖皮质激素疗效确切[4,21]，如甲基强的松龙2mg/(kg.d)，连用3～5d，根据病情轻重可再改为口服泼尼松，能缩短疗程和减少后遗症[15,16]。4免疫调节剂重症支原体肺炎的发病机制尚未明了，目前国内外认为与机体细胞免疫、体液免疫均有关[16,22,23]，肺炎支原体患儿外周血CD4细胞、CD8细胞、CD4/CD8细胞比值和TH1/TH2细胞比值发生变化，血浆中白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子和一氧化氮等细胞因子失衡，提示细胞免疫与发病有关；肺炎支原体感染后可产生特异性IgM、IgG、IgA抗体及分泌型IgA抗体，提示体液免疫与其发病有关。丙种球蛋白400mg/(kg.d)静脉滴注3～5d，与大环内酯类药物联用可获确切疗效，其可能机理如下：①丙种球蛋白中IgG亚类组成接近正常成人生理状态，可提高血IgG水平；②抗体封闭补体受体；③反馈抑制抗体产生调节免疫功能。丙种球蛋白具有吸收好、作用快、利用率高、无明显副反应、减少复发、防止及逆转慢性肺部病变的优点[15]；有学者提出直接应用TH2型细胞因子或诱导内源性保护性的TH2型细胞因子生成[24]，从而发挥进一步保护作用，可能会收到更好的疗效，缩短病程、减轻病人痛苦，为重症支原体肺炎的治疗提供了新思路。5中西结合治疗国内报道[25]通过大样本多中心研究，根据中医症候将支原体肺炎分为不同类型，风热闭肺证治以疏风清热、止咳平喘,方用小儿清肺饮加止咳散；痰热闭肺证治以清热化痰、止咳平喘，方用小儿清肺饮加化痰散；阴虚肺热证治以滋阴清5热、止咳平喘，方用养阴清肺汤；肺脾气虚证治以健脾益气、补肺固表，方用玉屏风颗粒。中西结合治疗14d后结果表明加用中医方剂治疗可明显提高总体疗效，明显改善临床单证症状，缩短疗程，值得临床推广应用。6非药物治疗6.1纤维支气管镜介入治疗合并肺部大片浸润或肺不张是重症支原体肺炎临床特点之一[26]，纤维支气管镜下主要特点为支气管粘膜的粗糙肿胀、分泌物附着，管腔开口炎性狭窄甚至闭塞以及管腔内粘液栓阻塞[27]。通过研究发现，通过纤维支气管镜介入治疗，经支气管冲洗或支气管肺泡灌洗有助于排出气道内的多种细胞因子等炎性介质，有利于排出气道内残存的肺炎支原体，从而减轻支原体引起的直接损伤和炎症反应损伤，促进支原体肺炎的恢复并缩短病程，且减少肺部后遗症[27]。本方法具有药物治疗不可替代的作用，为重症支原体肺炎开辟了新的治疗手段。6.2手术治疗重症支原体肺炎可引起闭塞性支气管炎或闭塞性毛细支气管炎[4]，致肺不张而长期不愈，在经反复纤维支气管镜冲洗无效后应考虑行肺切除[28]。参考文献[1]沈刚,主编.新编实用儿科药物手册[M].第2版,北京:人民军医出版社,2009:131-137.[2]周波.治疗儿童社区获得性支原体肺炎3种方案疗效分析[J].中国妇幼保健,2007,22(27):3824-3825.[3]侯安存.儿童肺炎支原体肺炎的抗生素治疗[J].实用儿科临床杂志,2009,24(10):729-731.[4]WangRS,WangSY,HsiehKS,etal.Necrotizingpneumonitiscausedbymycoplasmapneumoniaeinpediatricpatients:reportoffivecasesandreviewofliterature[J].PediatrInfectDisJ,2004,23(6):564-567.[5]何克茜,曾华,黄玉英.静滴阿奇霉素、白霉素、红霉素治疗小儿肺炎支原体急性期感染的疗效分析[J].儿科药学杂志,2005,11(6):21-22.[6]王佩东.大环内酯类药物序贯疗法治疗肺炎支原体肺炎的体会[J].中国感染控制杂志,2007,6(7):21-23.6[7]LeophonteP.Azithromycinandbronchopulumonaryinfections[J]