ACEI和ARB药物临床应用

ACEI和ARB类药物的临床应用主讲人：去甲肾上腺素交感神经血管紧张素原血管紧张素Ⅰ血管紧张素Ⅱ缓激肽P物质脑腓肽无活性碎片其他AT受体AT2受体AT1受体AT1拮抗剂ARB肾素胃促胰酶组织蛋白酶G弹性酶CAGEtPA紧张肽ACE血管紧张素1－7血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌血管扩张抗增殖凋亡BKB2受体血管舒张一氧化氮前列腺素EDHFtPA血管完整性PAI-1……AT(1-7)受体肽链内切酶ACE无活性肽作用机制：抑制循环和组织的ACE，使血管紧张素Ⅱ生成减少，同时抑制激肽酶使缓激肽降解减少。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）药物特点：降压作用明确，具有良好的靶器官保护和对糖、脂代谢无不良影响心血管事件预防作用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）JNC72003ESC/ESH2003ESC/ESH2007心力衰竭心肌梗死后冠心病高危糖尿病慢性肾病预防中风复发心力衰竭心肌梗死后左室功能障碍非糖尿病肾病1型糖尿病肾病蛋白尿心力衰竭心肌梗死史左室功能不全左室肥厚颈动脉动脉硬化代谢综合症心房颤动（复发）糖尿病非糖尿病肾病蛋白尿/微量白蛋白尿ACEI临床应用指南：Ⅰ类适应证：控制血压（A）适用于以下高血压人群：（1）合并左室肥厚及既往心肌梗死的患者（2）合并左室功能不全的患者（3）合并代谢综合征、糖尿病肾病、CKD、蛋白尿或微量白蛋白尿的患者（4）合并无症状性动脉粥样硬化或周围动脉疾病或冠心病高危的患者。(A)（一）ACEI用于高血压患者：适应证：----《高血压合理用药指南》（2015）利尿剂-阻滞剂ACEIARB钙拮抗剂醛固酮拮抗剂心力衰竭心肌梗死后冠心病高危糖尿病慢性肾病蛋白尿/微量白蛋白尿ACEI：用于高血压：TheJNC7Report是第一类药物证明能降低心衰的死亡率是心衰治疗的基石Cornerstone(E.BraunwaldM.Bristow1991,2000)是从阶段A【前心衰(pre-HF)阶段】~D（难治性心衰需特殊干预者）每一阶段都推荐应用的药物（二）ACEI用于心衰的适应证：全部阶段A、B、C、D患者目前尚无心脏结构和（或）功能异常、但有心力衰竭高发危险的患者-阶段A（IIaA）阶段B、C、D（IA）全部NYHAI、II、III、IV级患者（IA）所有慢性收缩性心力衰竭患者；包括无症状的左室收缩功能异常患者•都必须使用ACEI，而且需要无限期地终生使用•除非有禁忌证或不能耐受（二）ACEI用于心衰的适应证：ACC/AHA心衰指南-2005•Ⅰ类适应证：•AMI最初24h内的高危患者（心力衰竭、左室功能异常、无再灌注、大面积心肌梗死）（A）•AMI超过24h的心力衰竭或无症状左室功能异常患者（A）•AMI超过24h的糖尿病或其他高危患者（A）•所有心肌梗死后患者带药出院并长期使用（A）（三）ACEI用于STEMI患者：适应证：•尽早口服使用，从小剂量开始•ACEI应在发病24h内开始应用（若无禁忌证，溶栓治疗后病情稳定即可开始使用）•AMI早期24h内不应静脉注射ACEI•大多数专家认为，所有AMI后的患者都需要长期使用ACEI•早期因各种原因未使用ACEI的患者，应带药出院并长期使用ACEI用于STEMI患者：临床应用问题：1、降低系统高血压尿蛋白＜1g/d时，血压应降至130/80mmHg尿蛋白＞1g/d时，血压应降至125/75mmHg。此时，ACEI（或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂）应为首选降压药。2、减少尿蛋白排泄一般而言，蛋白尿较重时ACEI降尿蛋白效果更好，可减少尿蛋白30～50％。糖尿病及高血压患者，从尿白蛋白排泄率增高开始即应该应用ACEI。3、延缓肾损害进展通过减少肾脏细胞外基质蓄积（减少产生，促进降解），拮抗肾小球硬化及肾间质纤维化而延缓肾损害进展。这一疗效已被许多临床循证医学试验验证。——2005《血管紧张素转换酶抑制剂在肾脏病中正确应用的专家建议》（四）ACEI的肾保护作用：•Ⅰ类适应证：•伴有左室收缩功能异常或有使用ACEI的其他适应证，如高血压、心肌梗死病史、糖尿病或慢性肾病的患者（A）•Ⅱa类适应证：•所有确诊冠心病或其他动脉粥样硬化性血管疾病患者（B）•LVEF正常的低危患者，若其各种心血管疾病危险因素得到良好控制、接受了当前最佳的治疗包括适当的血管重建治疗，使用ACEI可作为一种选择（B）（五）ACEI用于慢性冠心病和其他动脉粥样硬化性血管疾病禁忌证：血管性水肿、ACEI过敏，妊娠和双侧肾动脉狭窄为ACEI绝对禁忌证。以下情况慎用：（1）血钾升高到6.0mmol/l或血肌酐水平显著升高[265μmol/L(3mg/dl)]应停用ACEI。（2）轻度肾功能不全[≤265μmol/L(3mg/dl)]或轻度高血钾证（≤6.0mmol/l）或有症状低血压（收缩压90mmHg）时不是禁忌症，但需要监测肾功。（4）左室流出道梗阻的患者。不良反应：持续性干咳、低血压、皮疹、长期应用血钾升高，偶见血管神经性水肿等。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）咳嗽低血压急性肾衰蛋白尿高钾血症血管性水肿胎儿畸形ADR及处理：咳嗽通常发生在用药1周至数月之内，程度不一，夜间更为多见。慢性咳嗽者，ACEI可能使之加重，应慎用ACEI。咳嗽较重的患者有时需要停药，停药后干咳一般在1周内基本消失，并可改用ARB。ADR及处理：低血压少数患者发生有症状的低血压，特别是在首剂给药或加量之后。最常见于使用大剂量利尿剂后、低钠状态、慢性心力衰竭等高血浆肾素活性的患者。防止方法:①从小剂量开始给药②先停用利尿剂1～2ｄ,以减少患者对RAS的依赖性。多数患者经适当处理后仍适合应用ACEI长期治疗。ADR及处理：高钾血症较常见于慢性心力衰竭、老年、肾功能受损、糖尿病、补充钾盐或合用保钾利尿剂、肝素或非甾体类抗炎药物（NSAIDs）的患者。ACEI应用后1周应复查血钾,如血钾≥6.0ｍｍｏｌ/Ｌ,找出高血钾的原因和限制钾摄入，必要时应停用ACEI。ADR及处理：肾功能恶化（1）急性肾功能衰竭急性肾功能衰竭多发生于心力衰竭患者过度利尿、血容量低下、低钠血症、双侧肾动脉狭窄、孤立肾而肾动脉狭窄以及移植肾或合用非甾体类抗炎制剂者。老年心力衰竭患者以及原有肾脏损害的患者特别需要加强监测。ADR及处理：肌酐上升过高（升幅30%~50%）为异常反应，提示肾缺血，应停药，寻找缺血病因并设法排除（减少利尿剂剂量,肾功能通常会改善，不需要停用ＡＣＥ抑制剂。如因液体潴留而不能减少利尿剂剂量,权衡利弊以“容忍”轻、中度氮质血症,维持ＡＣＥ抑制剂治疗为宜。）待肌酐正常后再用。肾功能异常患者使用ACEI，以选择经肝肾双通道排泄的ACEI为好。肌酐265µmol/L患者应用ACEI，尚有争论。（2）蛋白尿ACEI也可引起蛋白尿（罕见）。ADR及处理：血管性水肿罕见，但有致命危险。症状不一，从轻度胃肠功能紊乱（恶心，呕吐，腹泻，肠绞痛）到发生喉头水肿而呼吸困难及死亡，多发生在治疗第1个月内。停用ACEI后几小时内消失。由于可能是致命性的,因此如临床上一旦疑为血管神经性水肿,患者应终生避免应用所有的ACEI。ADR及处理：胎儿畸形妊娠中晚期孕妇服用ACEI可引起胎儿畸形，包括羊水过少、肺发育不良、胎儿生长延缓、肾脏发育障碍、新生儿无尿及新生儿死亡等。新近报道提示，妊娠首3月中服用ACEI也有可能引起胎儿畸形。ADR及处理：（1）从小剂量开始，如能耐受，每3~7d将剂量翻倍。达到最大耐受量后，即可长期维持应用（证据级别1A）（2）目前或以往有液体潴留的患者，ACEI须与利尿剂合用，且ACEI起始治疗前需注意利尿剂已维持在最合适剂量。如无液体潴留时亦可单独应用。（证据级别1A）（3）ACEI一般与β-受体阻滞剂合用，因二者有协同作用。(1B)（4）起始治疗后1~2周内应监测肾功能和血钾，以后定期复查。ACEI临床应用要点：常用各种药物根据化学结构不同分为三类血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）巯基类血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）半衰期经肾代谢%标准给药方案肾功衰时给药卡托普利2h9512.5~25mg,tid6.25~12.5mg,tid卡托普利：口服迅速吸收，生物利用度约75%。也可静脉注射一小时内达血浆峰值浓度，起效快，作用时间短。适用于高血压急症食物可使其口服生物利用度减少25%~30%，应在饭前1小时左右用药。可用于儿童高血压和心力衰竭，1次0.3mg/kg，一日3次。羧基类血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）半衰期经肾代谢%标准给药方案肾功衰时给药贝那普利11h885~40mg,qd**2.5~20mg,qd**赖诺普利12h705~40mg,qd2.5~20mg,qd依那普利11h885~40mg,qd**2.5~20mg,qd**雷米普利13~17h602.5~10mg,qd**1.25~5mg,qd**咪达普利8h2.5~10mg,qd*1.25~5mg,qd**培哚普利3~10h754~8mg,qd1~2mg,qd药物名称效能活性成分是否需转化达峰时间是否受食物影响排泄适应症用法用量备注贝那普利强效长效否1.5h是肾各型血压高10-40mg1-2次/日充血性心力衰竭患者2.5-20mg1次/日依那普利持久是（肝脏酯酶水解）1h(3-4h)否肾原发高血压初始5-10mg1次/日维持10-20mg最大40mg与利尿剂合用可引起首剂低血压反应（服用利尿剂时应提前2-3天停用）肾性高血压初始5mg或以下1次/日心力衰竭初始2.5mg根据耐受情况5-20mg1-2次/日赖诺普利缓慢长效否7h否肾原发性及肾性血压高和充血性心力衰竭5-40mg1次/日，最大1日80mg雷米普利强效长效是（肝代谢）2-4h否（同一时间服用）肾原发性高血压2.5-10mg1次/日晨服与利尿剂合用可引起首剂低血压反应（服用利尿剂时应提前2-3天停用）1.25-10mg1次/日非糖尿病肾病急性心肌梗死发作后的2-9天之后出现的心力衰竭1.25-5mg1次/日咪达普利持久否2h否肾原发性血压高和肾实质性病变血压高5-10mg1次/1日与利尿剂合用可引起首剂低血压反应培哚普利强效长效是（肝转化）1h（3-4h）是（清晨餐前）肾高血压和充血性心力衰竭4-8mg1次/1日羧基类血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）磷酸基类半衰期经肾代谢%标准给药方案肾功衰时给药福辛普利12h5010~40mg,qd10~40mg,qd福辛普利：为强效、长效ACEI，较卡托普利强3倍。用于高血压，心力衰竭。肝、肾功能不全者对本药清除无影响。用法：口服，1日1次10~40mg，最大剂量不超过80mg。注意：与利尿剂合用可引起首剂低血压反应。副作用较少，偶可引起低血压、氮质血症和血钾增高。肝肾功能不全及老年患者不需减量。儿童不推荐使用。作用机制：阻滞组织的血管紧张素Ⅱ受体亚型AT1更充分有效地阻断血管紧张素Ⅱ的血管收缩、水钠潴留与组织重构作用。血管紧张素受体拮抗剂（ARB）药物特点：降压作用明确，可降低有心血管病史（冠心病、脑卒中、外周动脉病）患者心血管并发症的发生率和高血压心血管事件危险血管紧张素受体拮抗剂（ARB）降压起效缓慢，但持久而平稳。低盐饮食或与利尿剂联合使用能明显增强疗效一般不引起刺激干咳，持续治疗依从性高。ARB的降压效应的发挥是通过双重机制实现的,即通过抑制AII系统中的AT1受体及刺激AT2受体.1.通过与AT1受体结合,完全阻断AngII的直接收缩血管作用(包括非ACE途径生成的AII),降低外周血管阻力;2.通过激活AT2,可以通过内皮细胞来源的缓激肽和前列腺素的释放而介导血管扩张剂NO的生成;3.通过抑制醛固酮的分泌,抑制肾小管的水钠的重吸收,使血压下降;4.通过抑制AII的促血管平滑肌细胞,心肌细胞的增殖作用,防止血管壁增厚和心肌肥厚;5.通过拮抗AII的血管交感神经兴奋的作用,抑制中枢或外周交感