抗菌药物PKPD及给药方案优化

抗菌药物PK/PD研究及给药方案优化张菁复旦大学附属华山医院抗生素研究所规范化抗菌治疗优选药物针对不同病原菌药敏选药优化给药方案剂量、间期、疗程目标提高临床疗效防止和减少耐药节约医疗费用规范化抗菌治疗的重要理论依据是药动学/药效学(PK/PD)研究的成果以血浓度代表临床疗效细菌清除耐药性感染部位浓度病原菌药物结果药动学（ADME）药效学体外药效MICPK/PD0AUC:MICTMICCmax:MICConcentrationTime(hours)MIC时间依赖性TMIC给药间隔PK/PD参数AUC：药时曲线下面积；Cmax：高峰血药浓度浓度依赖性×100%=%TMIC分类PK/PD参数药物时间依赖性（短PAE）%TMIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、红霉素、克拉霉素、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶时间依赖性（长PAE）AUC24h/MIC链阳性菌素、四环素、万古霉素、替考拉林、氟康唑、阿奇霉素浓度依赖性（长PAE）AUC24h/MICCmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、甲硝唑、两性霉素B抗菌药物按PK/PD分类Time（hours）048121620242832（μg/mL）4000.1100256.250.39MICSerumConcentration1.56β内酰胺类3gq24h及1gq8h给药后药时曲线1g,q8h3g,q24h时间依赖性杀菌模式给药方案优化美罗培南对于血流感染患者的效果小林芳夫、谷川原祐介等：日本化学疗法学会协会2003有效率020405060700.5g×41g×2（％）优化-内酰胺类治疗——优化药物暴露时间PK/PD靶值：疗效最大化所需要的%TMIC青霉素类50%头孢菌素类60%～70%碳青霉烯类40%40～50％→临床疗效：85％以上60～70％→最佳细菌学疗效DrusanoGL.ClinInfectDis.2003;36(suppl1):S42优化给药方案：不增加剂量情况下，增加给药次数，延长静脉滴注时间·Once-dailyregimenConventional(three-timesdailyregimen)Concentration(mg/L)0814461012Time(hours)012242048162氨基糖苷类1日1次给药和1日量分3次给药的药时曲线浓度依赖性杀菌模式给药方案优化NicolauDPetal.AntimicrobAgentsChemother.1995;39:650–655氟喹诺酮类药物：优化药物暴露量PK/PD靶值：疗效最大化所需要的Cmax/MICAUC24h/MIC铜绿假单胞菌感染者：Cmax/MIC10AUC24h/MIC：100～125或更高→良好细菌学疗效肺炎链球菌下呼吸道感染者:Cmax/MIC5AUC24h/MIC：25～63→良好疗效优化给药方案：不增加剂量下，减少给药次数或单次给药体外静态:杀菌曲线,PAE,MPC动态:体外PK/PD模型体内(动物)动物感染模型体内(人)临床研究：患者PK、患者自身病原菌及临床和细菌学疗效PK/PD靶值及筛选给药方案研究方法蒙特卡洛模拟方法筛选给药方案PK：（健康人或病人）PD：MIC（医院或地区）以PK/PD靶值为标准，筛选给药方案计算药效学模型（AUC:MIC,％TMIC)PK特性MIC达标概率(targetattainment，TA%)Dudley,Ambrose.CurrOpinMicrobiol2000;3:515−521以PK/PD研究结果比较在ICU病房治疗革兰阴性菌肺部感染的ß－内酰胺类药物的给药方案•8种抗菌药物，18种给药方案；PK参数：文献；蒙特卡洛模拟法:PTA计算•PD:2002年ICU细菌耐药性监测数据2408株，EB:1430株、PA：799株、Aba:179株•首选头孢吡肟2gq8h、头孢他啶2gq8h、亚胺培南0.5gq6h作为ICU中肺部感染经验治疗方案给药方案达到杀菌/抑菌药效学靶值的达标概率（％）总计肠杆菌科细菌铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌氨曲南1g/q8h75/6487/8478/5735/10氨曲南2g/q8h82/7390/8690/7357/27头孢吡肟1gq8h82/7395/9282/6346/34头孢吡肟1gq12h76/6193/8868/3237/19头孢吡肟2gq8h88/8196/9592/8061/45头孢吡肟2gq12h83/7095/9185/5448/29头孢他啶1gq8h80/7587/8585/7751/40头孢他啶2gq8h93/7995/8595/8383/49头孢曲松1gq24h46/3981/783/17/3头孢曲松2gq24h52/4784/8212/422/8％ƒTMIC(抑菌/杀菌靶值）氨曲南、吡肟、他啶、曲松:(≥40%/≥70%）；厄他、亚胺:(≥20%/≥40%）JAC2005，56，p893以PK/PD研究结果比较在ICU病房治疗革兰阴性菌肺部感染的－内酰胺类药物的给药方案•8种抗菌药物，18种给药方案；PK参数：文献；蒙特卡洛模拟法:PTA计算•PD:2002年ICU细菌耐药性监测数据2408株，EB:1430株、PA：799株、Aba:179株•首选亚胺培南0.5gq6h、头孢吡肟2gq8h、头孢他啶2gq8h作为ICU中肺部感染经验治疗方案给药方案达到杀菌/抑菌药效学靶值的达标概率（％）总计肠杆菌科细菌铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌厄他培南1gq24h63/5697/9522/829/11亚胺培南0.5gq6h86/81100/9779/7089/72哌拉西林/他唑巴坦3.375gq4h80/7589/8584/7853/46哌拉西林/他唑巴坦3.375gq6h78/6787/7882/6749/39哌拉西林/他唑巴坦4.5gq6h79/7188/8384/7250/42哌拉西林/他唑巴坦4.5gq8h67/4686/5479/4347/25替卡西林/克拉维酸3.1gq4h75/6884/8165/5259/52替卡西林/克拉维酸3.1gq6h68/5381/7456/2953/43％ƒTMIC(抑菌/杀菌靶值）厄他培南、亚胺培南:(≥20%/≥40%）；哌拉西林、替卡西林％ƒTMIC(≥30%/≥50%）JAC2005，56，p893%TargetAttainmentRegimen普通的HAP早发的HAP晚发的HAP美平1gq8h97.697.895.0亚胺培南1gq8h98.299.796.0头孢他啶1gq8h67.963.974.1头孢他啶2gq8h92.592.488.5头孢吡肟1gq12h90.391.079.8头孢吡肟2gq12h95.094.588.2头孢吡肟2gq8h99.999.999.8哌拉西林/他唑巴坦3.375gq6h91.392.483.1哌拉西林/他唑巴坦4.5gq6h92.393.184.5环丙沙星400mgq8h54.742.854.0环丙沙星400mgq12h12.09.311.8*40%TMICisthebactericidaltargetformeropenemandimipenem;50%TMICforceftazidime,cefepime,andpiperacillin/tazobactam;AUC/MICof125istargetforciprofloxacin.CritCareMed2005;10:2222-7医院获得性肺炎(HAP)•6种药物，11种给药方案。•碳青霉烯类：TA％95%•头孢吡肟1gq12h在晚发HAP（不动和铜绿多）中TA比早发HAP低，头孢吡肟2gq8h•喹诺酮类不能单药治疗头孢哌酮/舒巴坦(2:1）不同给药方案对非发酵菌不同MIC值时%TMIC给药方案MIC(mg/L)124816243248643gq12h199170214141121835438263gq8h299255632121681258256383gq6h398340632822251671097551耐多药非发酵菌感染HAP患者PK参数：t1/2:3.47,Vss:16.94L利奈唑胺注射液600mg,日2次给药方案对革兰阳性球菌的PK/PD参数细菌株数MIC90%TMIC90AUC24h/MIC90MRSA64114396MRCNS77114396MSSA38114396MSCNS27114396PSSP310.5180191PISP190.5180191溶链40114396粪肠球菌属57114396屎肠球菌19114396PK：V:40L;T1/2:4.4h;DI:12h;AUC0-∞:96h.µg/mLPD资料：朱德妹，中国感染与化疗杂志2008；8(2)81临床试验:241例成人严重革兰阳性球菌感染者:%TMIC:85%或AUC/MIC100可获最好疗效利奈唑胺组织体液穿透性强，保证足量药物到达感染部位肺泡上皮衬液血浆金葡菌肺炎链球菌末剂给药后时间（小时）平均浓度（μg/mL）ConteJEJr,GoldenJA,KippsJ,ZurlindenE.AntimicrobAgentsChemother.2002;46:1475-1480.25例健康志愿者600mgq12po，血浆及肺上皮衬液（ELF）中的半衰期近7h，在12h的给药间期内药物浓度MIC90（%TMIC90大于100）PK/PD靶点受到挑战数据来自血浆/血清：不反映感染部位不同的组织设定的靶点应有不同当靶点不能预测临床时，需要重新评估肺炎链球菌对阿奇霉素等大环内酯类抗耐药率高达70%～80%。循证医学证据显示临床疗效并无明显变化，CAP和AECOPD等的临床治愈率均保持在90%。如何理解大环内酯类抗菌药物逐年升高的耐药率与临床疗效依然良好之间的矛盾？PK/PD靶点受到挑战InfectMed1999;16:32-36敏感（S）中介（I）耐药（R）阿奇霉素≤0.51≥2血浆峰浓度(Cmax)：250mg0.24mg/L；500mg：0.4～0.45mg/L药物血液有效浓度不等于组织有效浓度CLSI22β内酰胺类和阿奇霉素的组织穿透性（组织/血清比值）感染组织β内酰胺类阿奇霉素扁桃体、鼻窦组织0.24～0.16＞100肺0.31＞100中耳渗液0.15＞300皮肤35FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1993;31(suppl):39-50.Omnicef[packageinsert].NorthChicago,Ill:AbbottLaboratories;2000.组织穿透性更高23独特的转运机制－确保感染组织中高浓度在感染部位释放阿奇霉素AAAA阿奇霉素在吞噬细胞中聚集AAAAAAA吞噬细胞携带阿奇霉素并向感染部位运送...SchentagJJ,BallowCH.Tissue-directedpharmacokineticsAmJMed.1991;91(3A):5S-11SA=希舒美®感染的组织病原菌在中心粒细胞及巨噬细胞中药物聚集，细胞内外比最高（517.0）制定规范抗菌治疗方案原则体外药敏及PK/PD与临床结果综合考虑体外药敏试验结果应考虑细菌、感染的部位优选药物：针对不同病原菌药敏选药优化给药方案：根据PK/PD特点（血及靶组织）Thanksforyourattention