第五章 中试放大与生产工艺规程

知识回顾手性与手性药物手性药物的制备方法外消旋体的拆分不对称合成和过渡金属催化的基本步骤从实验室工艺到工业生产，中试放大（又称中间试验）是必不可少的过程。中试放大一方面验证和完善实验室工艺（又称小试）所确定的反应条件，另一方面研究确定工业化生产所需设备的结构、材质、安装以及车间布局等。同时，中试放大也为临床前的药学和药理毒理学研究以及临床试验提供一定数量的药品。通过中试放大，不仅可以得到先进、合理的生产工艺，而且获得较确切的消耗定额，为物料平衡、能量平衡、设备设计以及生产管理提供必要的数据。在中试放大的基础上制定生产工艺规程，也就是把生产工艺过程的各项内容归纳形成文件。中试放大和生产工艺规程是互相衔接、不可分割的两个部分。第五章中试放大与生产工艺规程第一节中试放大第二节物料平衡第三节生产工艺规程化学制药工业利用化工原料或自然界中的天然物质，通过化学合成及生物合成等方法，制备化学结构明确，具有治疗、诊断、预防疾病或改善人体机能等作用的产品，这种由原料到成品之间若干个相互联系的劳动过程的总和称为生产过程，生产过程还包括对原辅材料、中间体和成品的质量监控等。根据生产工序的繁杂程度，生产规模的大小，一个药品的生产过程可分为若干个生产岗位。在生产过程中，直接关系到化学合成或生物合成途径的工序、条件（如配料比、温度、加料方式、反应时间、搅拌形式、后处理方法和精制条件等）统称为工艺过程。其它过程，例如动力供应、包装、储运等等，称为辅助过程。将工艺过程从生产过程中划分出来，只能是有条件地分到一定程度。例如，原辅材料、中间体和产品的质量监控直接影响药品的质量，与工艺过程很难分割，通常将其列人工艺过程的范畴。第一节中试放大一、中试放大研究方法当一种药物的小试工艺稳定后，即工艺路线和反应条件确定后，一般都要经过一个比实验室试验规模放大50-100倍的中试放大过程；也可结合该药的制剂规格、剂型及临床使用情况确定中试放大规模，一般每批号原料的得量应达到制剂规格量的1万倍以上。研究在中试规模装置中各步反应条件的变化规律，并解决实验室阶段所未能解决或尚未发现的问题。新药研究开发中也需要一定数量的样品，以供应临床前药学和药理毒理研究以及临床试验之用。根据该药品剂量大小和疗程长短，通常需要2-10Kg数量。确定工艺路线后，每步化学合成反应或生物合成反应一般不会因小试验、中试放大和大型生产的条件不同而有明显变化，但各步的最佳工艺条件，则随试验规模和设备等外部条件的变化而有所不同。如果把实验室里使用玻璃仪器条件下所获得的最佳工艺条件原封不动地搬到工业生产中去，常常会出现下列结果：收率低于小规模实验收率，甚至得不到产品；产品质量不合格；发生溢料或爆炸等安全事故以及其它不良后果。例如在两步发酵法制备维生素C的工艺中：一、中试放大研究方法经验放大法相似放大法数学模拟放大法1.经验放大法经验放大法基于经验通过逐级放大来摸索反应器的特征，实现从实验室装置到中间装置、中型装置和大型装置的过渡。经验放大法根据空时得率相等的原则，即虽然反应规模不同，但单位时间、单位体积反应器所生产的产品量（或处理的原料量）是相同的，通过物料平衡，求出为完成规定的生产任务所需处理的原料量后，得到空时得率的经验数据，即可求得放大反应所需反应器的容积。比较的基准：每小时投料量、每批投料量或年产量等。采用经验放大法的前提条件是放大的反应装置必须与提供经验数据的装置保持完全相同的操作条件。经验放大法适用于反应器的搅拌形式、结构等反应条件相似的情况，而且放大倍数不宜过大。优点：利用经验法能简便地估算出所需要的反应器容积，在化学合成药物的中试放大研究中，主要采用经验放大法。缺点：缺乏理论指导，对放大过程存在的问题很难提出解决办法。因放大系数不可能太高，开发周期较长。对同一过程，每次放大都要建立装置，开发成本高。2.相似放大法利用经验法能简便地估算出所需要的反应器容积，在化学合成药物的中试放大研究中，主要采用经验放大法。相似放大法主要是应用相似理论进行放大，一般只适用于物理过程的放大，而不宜用于化学反应过程的放大。在化学制药反应器中，化学反应与流体流动、传热及传质过程交织在一起，要同时保持几何相似、流体力学相似、传热相似、传质相似和反应相似是不可能的。一般情况下，既要考虑反应的速度，又要考虑传递的速度，因此采用局部相似的放大法不能解决问题。相似放大法只有在某些特殊情况下才有可能应用，例如反应器中的搅拌器与传热装置等的放大。3.数学模拟放大法数学模拟放大法，又称为计算机控制下的工艺学研究，是利用数学模型来预计大设备的行为，实现工程放大的放大法，它是今后中试放大技术的发展方向。数学模拟放大法的基础是建立数学模型。数学模型是描述工业反应器中各参数之间关系的数学表达式。由于化学制药反应过程的影响因素错综复杂，要用数学形式来完整地、定量地描述过程的全部真实情况是不现实的，因此首先要对过程进行合理的简化，提出物理模型，用来模拟实际的反应过程。再对物理模型进行数学描述，从而得到数学模型。采用数学模拟法进行工程放大，能否精确地预测大设备的行为，主要取决于数学模型的可靠性。因为简化后的模型与实际过程有不同程度的差别，所以要将模型计算的结果与中试放大或生产设备的数据进行比较，再对模型进行修正，从而提高数学模型的可靠性。对一些规律性认识得比较充分、数学模型已经成熟的反应器，可以大幅度地提高放大倍数，可以省去中试放大，而根据实验室小试数据直接进行工程放大。优点：数学模拟放大法以过程参数间的定量关系为基础，不仅避免了相似放大法中的盲目性与矛盾，而且能够较有把握地进行高倍数放大，缩短放大周期。近年来微型中间装置的发展也很迅速，即用微型中间装置取代大型中间装置，为工业化装置提供精确的设计数据。其优点是费用，建设快，在一般情况下，不必做全工艺流程的中试放大，而只做流程中某一关键环节的中试放大。中试放大是对已确定的工艺路线进行实践性审查。不仅要考察产品质量和经济效益，而且要考察工人的劳动强度和环境保护。中试放大阶段对车间布置、车间面积、安全生产、设备投资、生产成本等也必须进行审慎的分析比较，最后审定工艺操作方法，划分和安排工序等。二、中试放大的研究内容1.生产工艺路线的复审一般情况下，生产工艺路线和单元反应的方法应在实验室阶段已基本选定。在中试放大阶段，只是确定具体的反应条件和操作方法以适应工业生产。但是如果选定的工艺路线和工艺过程，在中试放大时暴露出难以克服的重大问题时，就需要复审实验室工艺路线，修改其工艺过程。从而实现降低产品成本；实现生产过程的最优化；保证质量，实现有效化的过程控制；安全生产（包括劳动保护和废弃物处理各环节的安全，保持环境的可持续发展）的目的。如抗癌药物氮芥曾用乙醇做溶剂精制，所得产品熔程长，杂物较多，质量难以保证。推测其杂质可能是未被氯化的羟基化合物。中试放大时，改变氯化反应条件和提纯方法，先用无水乙醇溶解，再加入非极性溶剂二氯乙烷，使其结晶析出，从而解决了产品质量问题。如铅阳极的腐蚀问题，电解过程中产生的大量硝基苯蒸汽的排除问题，以及在电解过程中产生的黑色粘稠状物附着在铜网上，致使电解电压升高，必须定期拆洗电解槽等。因而在工业生产上，目前采用催化氢化的工艺路线。2.设备材质与形式的选择中试放大时应考虑所需各种设备的材质和形式，并考察是否适用，尤其要注意接触腐蚀性物料的设备材质的选择。例如，含水量1%以下的二甲基亚砜（DMSO）对钢板的腐蚀作用极微，当含水量达5%时，则对钢板有强的腐蚀作用。经中试放大，发现含水5%DMSO的对铝的作用极微弱，故可用铝板制作其容器。3.搅拌器形式与搅拌速度的考查大多数药物合成反应是非均相反应，反应热效应较大。在实验室中由于物料体积较小，搅拌效率好，传热、传质问题表现不明显，但在中试放大时，由于搅拌效率的限制，传热、传质问题暴露出来。因此，中试放大时必须根据物料性质和反应特点注意研液非均相反应时，要究搅拌器的形式，考查搅拌速度对反应的影响规律，特别是在固选择合乎反应要求的搅拌器形式和适宜的搅拌转速。4.反应条件的进一步研究前已提及，实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能全符合中试放大要求。为此，应该针对主要的影响因素，如放热反应中的加料速度，反应罐的传热面积与传热系，以及冷却剂等因素进行深入的研究，掌握它们在中试装置中的变化规律，从而得到更合适的反应条件。维生素C的生产工艺曲克芦丁主要成分的生产工艺5.工艺流程与操作方法的确定在中试放大阶段由于处理物料增加，因而必须考虑如何使反应及后处理的操作方法适应工业生产的要求不仅从加料方法、物料输送和分离等方面系统考，而且要特别注意缩短工序、简化操作和减轻劳动强度。邻位香兰醛的合成对氨基苯甲醛的合成6.原辅材料和中间体的质量监控（1）原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的测定为解决生产工艺和安全措施中可能出现的问题，需测定某些物料的物理性质和化工参数，如比热、粘度、闪点和爆炸极限等。如N,N-二甲基甲酰胺（DMF）与强氧化剂以一定比例混合时可引起爆炸，必须在中试放大前和中试放大时作详细考查。（2）原辅材料、中间体质量标准的制定实验室条件下这质量标准未制定或不够完善时，应根据中试放大阶段的实践进行制定或修改。磺胺索嘧啶的合成第二节物料平衡物料平衡指产品理论产量与实际产量或物料的理论用量与实际用量之间的比较。通过物料平衡计算，得到进入与离开某一过程或设备的各种物料的数量、组分以及组分的含量，即产品的质量、原辅材料消耗量、副产物量、“三废”排放量，水、电、蒸汽消耗量等。这些指标与操作参数有密切关系。操作参数的最佳选择、操作人员的操作技术以及管理水平决定了这些基本指标的优劣，或者说这些基本指标的优劣是制药工艺优化程度、操作技艺和管理水平的综合反映。物料平衡是化工计算中最基本，也是最重要的内容之一。因此，通过物料平衡，可深入分析生产过程，定量了解生产过程。主要体现在以下三个方面：（1）可以知道原料消耗定额，揭示物料利用情况；（2）了解产品收率是否达到最佳数值，设备生产能力还有多大潜力；（3）明确各设备生产能力之间是否平衡等。一、物料平衡的理论基础物料平衡有两种情况：一种是针对已有的生产设备和装置，利用实际测定的数据，计算出一些不能直接测定的物料量。利用计算结果，对生产情况进行分析和判断，提出改进措施；也可用于检查原料利用率和“三废”处理情况。另一种情况是为了设计一种新的设备或装置，根据设计任务，先作物料平衡，再经能量平衡求出设备或过程的热负荷，从而确定设备尺寸及整个设备流程。物料平衡是研究某一体系内进、出物料及组成的变化情况的过程。因此进行物料平衡时，必须首先确定衡算的体系，也就是物料平衡的范围。物料平衡的理论基础是质量守恒定律，根据这个定律可得到物料平衡的基本关系为：进入反应器的物料量-流出反应器的物料量-反应器中的转化量＝反应器中的积累量在化学反应系统中，物质的转化服从化学反应规，可以根据化学反应方程式求出物质转化的定量关系。二、确定物料平衡的计算基准及每年设备操作时间1.物料平衡的基准以每批操作为基准，适用于间歇操作设备、标准或定型设备的物料平衡，化学合成药物的生产以间歇操作居多。以单位时间为基准，适用于连续操作设备的物料平衡。以每公斤产品为基准，以确定原材料的消耗定额。2.每年设备操作时间车间设备每年正常开工生产的天数，一般以330天计算，余下的36天作为车间检修时间。对于工艺技术尚未成熟或腐蚀性大的车间一般以300天或更少一些时间计算。连续操作设备也可以按每年8000-7000h为设计计算的基准。如果设备腐蚀严重或在催化反应中催化剂活化时间较长，寿命较短，所需停工时间较多的，则应根据具体情况决定设备的年工作时间。三、收集有关数据1.收集有关计算数据反应物的配料比，原辅材料、半成品、成品及副产品等的名称、浓度、纯度或组成，转化率，阶段产率，车间总产率等。2.转化率3.收率收率一般要说明是按那一种主要原料计算得到的。4.选择性实际测得的转化率、收率和选择性等数据