药品注册现场核查管理和规定

药品注册现场核查管理和规定2009年3月张丽体会参加了在西安举办的《药品研制现场核查和生产现场检查》培训，感受颇深，深切体会到国家整治药品的决心。强调药品的三性，即真实性，准确性，完整性。不管是药品研制现场的核查还是临床现场检查，都强调过程的真实性。它是《药品注册管理办法》的细化，以管理办法为基础，更加具体化。一:解读药品注册管理办法1:指导思想2核心章节主线3.引入和确定相应的概念4细化执行主体5增加内容6未明确的问题7职责分工8现场核查工作程序9药品注册现场核查要点《管理规定》的指导思想围绕现场核查核心任务，设定核查工作目标确证真实性，实地确证药品研制，生产情况以及原始记录的真实性确认申报资料的“三性”：真实性、准确性、完整性确证工艺符合性：实地确证实际生产工艺是否与核定的或申报的生产工艺相符合。-----重在强调三性，研究与生产相结合。《规定》中核心章节主线有关核查的描述按原因分类*有因核查*常规核查按研制和生产阶段分类*临床前现场核查*临床现场核查*申报生产研制现场核查*生产现场检查（上市前样品批量生产）按药品注册申请分类、*新药*按照新药申请的程序申报的药品*仿制药*进口药品*补充申请（有可能核查）《规定》核心章节以研制和生产阶段划分，分为*药品注册研制现场核查*药品注册生产现场检查以研制不同阶段划分：主要是针对*药品注册研制现场核查*药物临床前研究现场核查*药物临床试验现场核查*申报生产研制现场核查以核查执行主体，结合药品注册申请分类不同划分，主要针对：药品注册生产现场检查（上市前样品批量生产）新药、生物制品生产现场检查-国家局已上市药品改变剂型、改变给药途径生产现场核查-省局仿制药生产现场检查-省局补充申请生产现场检查-省局《规定》相应的概念申报生产研制现场核查的概念申报生产研制现场核查主要是指申报生产注册申请的样品试制情况进行现场核查，若申报生产注册时药学、药理毒理等研究与申报临床相比发生变化，应对变化内容进行现场核查。药品注册生产现场检查定义药品注册生产现场检查，是指药品监督管理部门对所受理药品注册申请批准上市前的样品批量生产过程等进行实地检查，确认其是否与核定的或申报的生产工艺相符合的过程。确定“药品注册生产现场管理”定义的相关说明以《药品注册管理办法》62、77.117条对生产现场检查表述为基础明确依据两种生产工艺核查的情形核定的生产工艺：主要针对新药、按新药程序申报的申请、生产工艺发生变更的补充申请申报的生产工艺：主要针对仿制药确定“药品注册生产现场检查”定义的相关说明定义中“确认其是否与…生产工艺相符合的过程”与《药品注册管理办法》第62条“确定…生产工艺的可行性”表述不完全一致，是为了使吸纳长检查人员能够更准确把握生产现场检查，但两种表述实质要求是一致的，确认实际生产过程是否与核定的或申报的生产工艺相符。明确“有因核查”的情形有因核查主要是指针对下列情形进行的现场核查药品评审过程中发现的问题药品注册相关的举报问题药品监督管理部门认为需进行核查的其他情形明确“有因核查”情形的相关说明依据《药品注册管理办法》第16条的规定结合现有的实际情况确定情形增强可操作性增强审评与现场核查有机结合细化核查执行主体分解并有不同主体承担“按照新药申请的程序申报生产现场检查工作认证中心负责生物制品生产现场检查省局负责“已上市药品改变剂型、改变给药途径”生产现场检查有不同主体承担“按照新药申请的程序申报”生产现场检查工作的相关说明由认证中心负责生物制品生产现场检查根据《药品注册管理办法》62条生物制品的特殊性由不同主体承担“按照新药申请的程序申报”生产现场检查工作的相关说明由省局负责“已上市药品改变剂型、改变给药途径生产现场检查”工作量药品认证管理中心的人力资源省局的能力“增加适应症注册申请”不设置生产现场检查“增加适应症注册申请”属于按新药程序申报的药品，但由于增加适应症不涉及生产工艺的改变，不需要进行生产现场检查，所以未纳入《规定》的生产现场检查范围将仿制药和补充申请临场试验纳入核查范围对于仿制药申请和补充申请，申请人完成临床试验后，应当将临床试验资料报送国家食品药品监督管理局药品评审中心，并报送所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门，省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当组织对临床试验进行现场核查（《规定》第11条）将仿制药和补充申请临床试验纳入核查范围的相关说明纳入目的：体现全程监管的理念细化了《药品注册管理办法》第82条的程序申请人报送药审中心临床试验资料的同时，报送省局省局组织临床试验现场核查确定仿制药生产现场检查程序和抽样要求确定仿制药生产现场检查程序和抽样要求：第25、26、27、28条说明：依据并细化《药品注册管理办法》第77条规定明确仿制药的生产现场检查为批准上市前的样品批量生产生产现场检查遵循《药品注册管理办法》抽样要求确定补充申请生产现场检查程序和抽样要求确定补充申请生产现场检查程序和抽样要求，第29、30、31、32、33条确定补充申请生产现场检查程序和抽样要求确定补充申请生产现场检查程序和抽样要求的说明依据并细化《办法》第117条的规定《办法》决定补充申请是否需要进行生产现场检查补充申请分为生产工艺发生变更和工艺不发生变更两类,前者用于核定的生产工艺进行生产现场检查,后者用于依据《注册批件》进行现场核查明确补充申请生产现场检查为批准上市前的样品批量生产现场检查遵循《管理办法》抽样要求确定核查组人员数量药品注册现场检查专项工作中,核查组由3-人组成,后征求意见中,2人以上即可《规定》中未明确的问题未明确核查各环节具体工作时限未明确现场核查总时间设置药品注册检验抽样专用章以往:药品注册检验抽样单等需加盖”食品药品监督管理部门受理审查专用章”变更理由:现场核查和检查涉及的部门不仅涉及省局,还有药品认证管理中心等单位现场核查的主体省局国家局包括:药品认证管理中心药品审评中心职责分工国家局负责全国药品注册现场核查的组织协调和监督管理负责组织新药,生物制品批准上市前的生产现场检查负责组织进口药品注册现场核查负责组织对药品审评过程中发现的问题进行现场核查负责组织涉及药品重大案件的有因核查职责分工药品认证管理中心负责新药,生物制品批准上市前的生产现场检查药品审评中心负责组织或参与对审评中发现的问题进行核查职责分工省局负责所受理药品注册申请的研制现场核查负责所受理已上市药品改变剂型,改变给药途径注册申请的生产现场核查负责所受理仿制药注册申请的生产现场检查负责所受理药品生产技术转让,变更处方和生产工艺可能影响产品质量等补充申请的生产现场检查负责本行政区域内的有因核查明确工作流程见教材P20-21药品注册现场核查要点见P24-25二.药学研究核查要点申请人应当提供充分可靠的研究数据，证明药品的安全性，有效性和质量可控性，对药物研究的数据和资料的真实性负责。药品注册过程中，药品监督管理部门应当对非临床研究，临床试验进行现场核查，有因核查，以及批准上市前的生产现场检查，以确认申报资料的真实性，准确性，和完整性。开展技术审评的前提条件一仿制药二新药临床三新药生产四补充申请注册申请表及研究资料，研制申报表，见P34-37药学研究研制现场核查要点药学研究现场核查类型包括：临床前药学研究临床用样品的制备申报生产药学研究其核查要点见P38-50尤其强调质量研究中图谱的真实性问题，并列举存在真实性问题的图谱。三药品注册研制现场核查要点------临床前药理和毒理研究部分1药理毒理部分核查内容研究条件试验动物原始记录委托研究2.核查要点见P57-61检查员可能检查的内容1.核查方法2.可能核查的原始数据3.可能核查的记录----------见P62-63四.SFDA药物临床试验现场核查要点与组织实施1.核查的要点------见P69---712.组织实施程序----见P72-75新药Ⅰ期临床试验现场核查及注意事项1.研究的目的观察人体对新药的耐受程度，得到人体能够耐受新药的剂量范围阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律评价不同的制剂在人体内的生物等效为下一步的临床试验和临床应用制定合理用药方案提供依据新药Ⅰ期临床试验研究内容人体耐受性试验人体药代动力学试验人体生物等效性试验人体耐受性试验中需关注的事项1.如何选择受试者2.起始剂量如何确定？3.最大耐受剂量的估计4.终止试验标准的可操作性5.剂量递增的考虑6.对耐受和药代试验顺序的看法7.试验结果分析应该注意的问题——————见P80-85人体药代与生物等效性试验需关注的事项1.生物样本分析方法的建立与确证2.如何确立给药剂量3.试验设计的基本要素4.试验结果的分析与讨论-----见P86-89Ⅰ期临床试验现场核查的工作内容1.以新药Ⅰ期临床试验申报资料新药Ⅰ期临床试验研究内容的真实性为重点核查内容2.对新药Ⅰ期临床试验的所有原始资料、原始数据进行全面核实和审查新药Ⅰ期临床试验现场核查要点1.临床试验条件2.临床试验记录——见P92-99六、药物Ⅱ、Ⅲ临床试验现场核查及案例分析药物的临床试验，必须经过国家食品药品监督管理局批准，且必须执行药物临床试验质量管理规范（GCP）现场检查的目的评估是否遵循法规，指导原则及SOP进行Ⅱ、Ⅲ期临床试验。确定受试者权益和安全性是否获得保障确定临床试验资料的真实性促进临床试验更加规范。现场检查原则依法行政标准统一严格检查程序规范廉洁公正过程公开内容全面方法适当重点检查是否真实共建检查和谐局面现场检查类型（1）1.按检查方式分类定期/常规检查有因检查举报违规严重违背GCP同期承担过多个项目或多个相同项目入组率过高或过快安全性或有效期结果异常既往不良行为现场检查类型（2）1.按检查方式分类飞行检查（涉嫌违规，不提前通知）跟踪检查2.按检查对象分类机构/专业检查研究项目/专项检查检查要点1.试验条件2.试验记录3.数据溯源4.药效学与生物等效性试验的原始图谱溯源5.委托研究是否有委托证明材料现场核查中需注意的几点区别违规与不规范的区别未做与不完整的区别造假与不严谨的区别组织与个人行为的区别存在主要问题无SFDA批件或批件有效期已过无伦理委员会批件或先实施、后批准知情同意书缺失或签署存在问题违背试验方案无原始病历或原始病历中记录不全检查结果不能溯源试验用药接收、发放、回收数量不符或记录不全同期承担过多项目或多个相同项目（见P107-115）七、药品注册生产现场检查一、原则1.不能容许批准的新药生产工艺不明确，批准新药后实际生产时还需要摸索工艺2.企业申报并经核定的工艺、企业必须能够用自己的人员、厂房、设备、仪器批量生产出来，证明给检查组确认为批量生产进行的所有活动都必须真实且有证据（包括过程证据）证明真实在真实的前提下最终的研制或生产过程与结果都支持或符合核定的工艺与标准。注册生产现场检查要点检查的目的：评估企业是否符合GMP要求，重点是评估环境。质量管理、人员、设施和设备情况。评估产品生产（批准前生产的批次）中所实施的程序和控制，以确定他们是否与申报材料一致审查注册申请中所提交的生产和检验资料的完整性和准确性，批准前生产批次与计划进行的商业批次（工艺验证方案）的一致性。采集样品，以便对申请中的检验方法进行验证或确认具体要点见（P120-131）对24要点归纳为6个方面1.生产现场检查所涉及活动与资料的真实性2.生产批量与其实际生产条件和能力的匹配性3.批量生产和质量控制过程与核定的处方、工艺、原辅料、和直接接触药品的包装材料来源、质量标准的一致性。4.设备、工艺验证数据对关键工艺参数的支持性5.避免交叉污染措施的可行性（包括清洁方法效