药品生产的现场管理1

2药品生产的现场管理王勇平Tel:18720622160，15258992441Email:[e-mail]2014年11月25日，浙江花园药业GMP的由来1963年：美国FDA首先颁布了GMP（1962年修订了联邦食品药品化妆品法）1969年：世界卫生组织（WHO）颁发了自己的GMP，一部较全面的GMP1971年：英国制订了第一版GMP、1977年修订了第二版，1983年又发布了第三版。现已由欧盟GMP替代1972年：欧共体公布了（GMP)总则，并于1983年作了较大的修改，1989年又编制了一本补充指南。1992年公布了新版本指导欧共体国家药品生产1982年：中国医药工业公司参照先进国家GMP制订了（药品生产管理规范）（试行稿）进行修改，并在一些企业试行，1984年变成（药品生产管理规范）（修订稿），经国家医药管理局批准后，正式颁布在全国推行，1988年，国家卫生部正式颁布了我国第一部（药品生产质量管理规范），1998年总结了这么多年的经验，颁布了修修订版，于1999年8月1日开始施行。2019/10/7药品生产的现场管理1.2.3.4.5.6.7.8.基于风险的GMP体系质量风险管理的程序和方法生产现场的GMP管理人员管理厂房与设备维护仓储与物料管理生产工艺过程控制药品生产环境的控制31.基于风险的GMP体系GMP企业区别于非GMP企业的四个基本特征：Toensurethatallfoods,drugs,andmedicaldevicesarepure,safeandeffective.确保食品、药品和医疗器械的安全、有效和高质量；Dowhatyousay,documentwhatyoudo!!!按照你说的去做，把所做的一切形成文件！Completetraceabilityforentireprocess,fromincomingrawmaterialtotheshippingoffinalproduct.具备从物料进入直至成品发送的全过程的完全可追溯性；QAsystemactsasafiltertohelpeliminateproductcontamination,mix-ups,anderrors.QA体系应成为帮助排除产品污染、混淆和差错的过滤器。GMP的条款符合性要服从于体系符合性。41.基于风险的GMP体系GMP体系或基本理念的演变：1963年美国FDA首次颁布《药品生产质量管理规范》，要求对药品生产过程进行规范的管理，此时的GMP体系是基于质量控制，即“好的产品是控制/检验出来的”。问题：即使有了QC的控制体系，但产品的不合格率仍然很高。1978年6月，FDAGMP发布的《药品工艺检查验收标准》，提出验证的要求。将GMP体系的基础从“质量控制”提升至“质量保证”，即“好的产品是生产出来的”。问题：经过验证的体系为变更和创新增加了难度，法规要求过于僵化，限制了上市后药品的质量提升、技术创新和行业发展。因此GMP必须寻找新的基础，以适应、鼓励和促进技术创新，并促进质量体系的不断完善。51.基于风险的GMP体系“以风险为基础的CGMP”是GMP发展的第三个里程碑：2002年8月，美国FDA提出“PharmaceuticalCGMPsforthe21stCentury–Risk-basedapproach”，2004年9月发布最终文稿，将GMP建立在风险管理的基础上。该指南鼓励建立和实施以关键环节的风险管理为基础的质量保证体系，促进现代质量管理技术的的应用，引入了“工艺分析技术”（Processanalysistechnology，PAT）、实时放行（real-timerelease）等新的概念。首次在风险管理的基础上提出质量源于设计的理念——“buildqualityintoproduct”，即“好的产品质量是设计出来的”。671.基于风险的GMP体系“以风险为基础的”药品质量管理的法规框架FDA的“21世纪GMP”促使ICH三方共同建立新的质量体系。在ICHQ部分中增加了Q8、Q9、Q10，使质量保证体系整体提升为“以风险为基础”的法规框架：Q8–药品研发：从已有的经验数据到QbD、PAT和设计空间。Q9–质量风险管理：从无意识的应用到系统的风险管理理念、程序和评估工具。Q10–质量体系：从条款的符合性（GMP审核表）到质量保证体系符合性，并通过持续的研发和知识管理促进产品在生命周期中的不断完善。1.基于风险的GMP体系以风险为基础的GMP的最新理念：产品质量不是空洞的概念，ICHQ8要求在研发期间要建立产品质量目标档案（QTPP），并识别产品的关键质量特性（CQAs）。在研发资料向生产场地转移之后，应进一步研究生产过程中可能对药品CQAs产生影响的所有潜在因素。81.基于风险的GMP体系“以风险为基础”的GMP体现在要从所有潜在影响因素中通过风险分析确定需要控制的关键影响因素：“关键影响因素”是经风险评估后认为其对产品质量的风险不可接受，因此需要对其进行控制。“非关键影响因素”是经风险评估后认为对产品质量的影响可以接受，接受了的风险称为“残留风险”。质量保证（QA）目标是使影响产品质量的所有关键因素都得到有效控制，因此质量风险管理是QA体系的基础，而GMP现场管理是QA体系的一部分。新版GMP第二条：企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。91.基于风险的GMP体系影响药品质量的所有因素可概括为人、机、料、法、环：人员操作：关键岗位的人员标准、关键操作的标准、监控标准等厂房与设备维护：关键设备的使用、校准、清洁和维护标准等仓储与物料管理：关键物料的质量标准、供应商标准、仓储运输环境标准、控制标准和检测方法等生产工艺过程控制：各种过程控制标准，如关键步骤和关键控制参数的控制范围、中间产品和成品的质量标准和检测方法等药品生产环境的控制：空气中尘埃粒子和微生物的控制标准、压差和气流控制标准、温湿度标准等GMP符合性的关键是系统符合性，任何一个关键质量控制环节的不符合，也会导致整个系统不符合。即：99%符合，1%不符合=不符合101.基于风险的GMP体系质量管理部门应根据质量控制战略建立“质量控制的标准体系”，并对其进行“验证/确认/核实/校准”：上述四个词含义是相似的，目的都是确定符合性，但依对象和范围的不同而使用不同的词。验证（Validation）是针对一个项目，确认（Qualification）是针对一个特定的对象（如厂房、设备、人员、物料等），核实（Verification）是针对一个特定的指标，校准（Calibration）是针对仪器仪表。要先有可接受标准，然后才有验证/确认/核实/校准，不能反其道而行之。因此，QA体系的建立应预先确定需要进行验证/确认/核实/校准的范围（影响质量的所有因素）和并设定每个影响因素的可接受标准和控制方法（回到前一张幻灯片的论题）。111.基于风险的GMP体系以风险为基础的GMP体系与传统的GMP体系有何区别：122.质量风险管理的程序和方法质量风险管理的程序：质量风险管理是对药品生命周期内的质量风险进行持续不断的评估、控制、沟通、审核的系统过程，包含三种类型：预先对产品质量风险进行评估：在风险识别方面应有计划地积极主动地综合考虑所有与特定风险相关联的因素；投诉、偏差、不合格产品、审计缺陷等事件触发的风险评估：在风险识别上的特点是调查不良事件产生的根本原因，决定是否需要制定预防措施及预防措施的有效性；风险审核：定期回顾既往的风险评估结果，考察风险降低措施的有效性，是否引发其他风险和已接受的残留风险是否真的可以接受。如果发现风险仍然存在，应制定进一步的风险控制措施。应尽量采用ICHQ9的风险管理程序，也可以使用其他的模式。13启动质量风险管理程序风险评估风险识别风险分析风险评定风险控制风险降低风险接受风险沟通风险管理工具质量风险管理流程的结果/输出风险审核审核事件不可接受142.质量风险管理的程序和方法中国新版GMP采纳了ICHQ9的基本原则：第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。GMP的符合性不仅要符合条款要求，更重要的是要有质量体系不断完善的机制，而质量风险管理是质量体系不断完善的基础。152.质量风险管理的程序和方法ICHQ9的QRM程序应与GMP管理程序相融合，例如：偏差和OOS结果的调查和预防纠正措施投诉和召回变更控制和设施设备变更新产品和新工艺的引入抽样和检测方法供应商确定及物料供应链的耐用性和可追溯性验证和确认返工、再加工和工艺监控产品、工艺和程序的定期回顾--详见PIC/S组织2012年3月26日发布的“QRM执行情况评估”的检查员备忘录162.质量风险管理的程序和方法ICHQ9列出了一些风险评估的工具和方法，包括：基本风险管理简易办法（流程图，检查表等）失效模式的效应分析（FMEA）失效模式、影响及危害性分析（FMECA）判断图分析（FTA）危害分析和关键控制点（HACCP）危害的可操作性分析（HAZOP）预先危害分析（PHA）风险排序和过滤支持性统计工具172.质量风险管理的程序和方法如何使用风险评估工具：质量风险管理方法和配套统计的工具可以联合应用（如可能的风险评估）。如流程图、工艺图、生产能力的统计与FMEA风险测量在工艺验证方案制定中的联合应用。质量风险管理的严格程度和正规化程度应反映现有的知识水平，与被表述的问题的复杂性和危险程度相适应。方法和工具的选择取决于风险评估所需的详细程度和量化程度，以及掌握的知识和数据详实程度。在质量保证体系的建立和维护过程中灵活使用可以使质量风险管理的原则融入GMP体系之中。1819有助于风险识别的简易工具——工艺图（processmapping）：在使用其他工具前，工艺图有助于理解、解释和系统地分析复杂工艺以及关联的风险。例：片剂生产工艺图基于生产操作单元，对相关步骤做清晰、简单直观的表述；可增加一些参数指标，并注明某些参数指标是如何相互关联的；说明每一操作单元应达到的目标/输出。混合流化床包衣压片包装制粒硬脂酸镁过筛过筛空气r2.质量风险管理的程序和方法空气备料Scale20否是是否是是否否否是2.质量风险管理的程序和方法简易风险识别工具——决策树（举例：变更分级）是否2.质量风险管理的程序和方法简易风险识别工具——原因和影响图（鱼骨图）将明确的准备分析的问题放在鱼骨的顶端，考虑“什么是该问题（风险）的主要原因”，并将这些原因注明在每一条分支上。每一条线可进一步分解以找出根本原因，如果某一分支过于拥挤可考虑将该分支拆解下来单独构成新的鱼骨图。综合所有的潜在的原因，筛选出关键的或根本的原因，或需要进一步研究的问题。人员检测系统环境设备物料方法欲分析的问题21222.质量风险管理的程序和方法2.质量风险管理的程序和方法在风险识别之后，要对所有识别的风险进行风险分析：对识别的风险进行估算，确定“出错的可能性有多大？”和“后果（严重性）是什么？”，即对危害进行定性和定量分析。常用的风险评估工具/方法：概率计算：运用统计学工具计算概率数值（后果发生的可能性），用于具有统计学因果关系的风险评估。风险测量：常用工具为失效模式影响分析（FMEA），将严重性、可能性及可监测性等具有多重等级的因数相乘，得到风险优先数值，可用于不可比事件的风险排序和关键影响因素的筛选。定性评估：常用工具有危害分析和关键控制点（HACCP），常用于工艺关键控制点的识别。232.质量风险管理的程序和方法FMEA（failuremodeeffectiveanalysis）是重要的风险评估方法，其特点为：可用于风险预期，识别和筛选高风险因素、关键步骤或参数以进行验证。根据风险大小对潜在问题排序，对高于风险限度的问题采取