中国中性粒细胞缺乏伴发热患者-抗菌药物临床应用指南(2016年版)

中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南(2016年版)河北邯郸市中心医院血液二病区中性粒细胞缺乏伴发热患者是一组特殊的疾病人群。由于免疫功能低下，如没有给予及时恰当的抗菌药物治疗，感染相关死亡率高。中性粒细胞缺乏伴发热炎症的症状和体征不明显病原菌及感染灶也不明确发热可能是感染的唯一征象一、定义中性粒细胞缺乏：患者外周血中性粒细胞绝对计数(ANC)0．5×109／L或预计48h后ANC0．5×109／L；严重中性粒细胞缺乏：ANC0．1×109／L。一、定义2．发热：口腔温度单次测定≥38．3℃(腋温≥38．0℃)或t38．0℃(腋温≥37．7℃)持续超过1h。全身状况不良的患者(尤其是老年患者)在发生感染时可能无发热甚至体温降低。二、流行病学中性粒细胞缺乏伴发热患者的临床表现不典型，感染部位不明显或难以发现，病原菌培养阳性率低。二、流行病学中心静脉置管(CVC)消化道黏膜炎既往90d内暴露于广谱抗菌药物中性粒细胞缺乏7d中性粒细胞缺乏伴发热的危险因素。二、流行病学在我国中性粒细胞缺乏伴发热患者中，能够明确感染部位者占54．7％最常见的感染部位是肺，其后依次为上呼吸道、肛周、血流感染等。血流感染的概念血流感染（BSI）是一种严重的全身感染性疾病，病原微生物在循环血液中呈一过性、间歇性或持续性存在，对机体所有脏器，特别是心脏瓣膜、关节等造成损害，严重者可导致休克、多脏器衰竭、弥漫性血管内凝血（DIC），甚至死亡。二、流行病学能够明确感染微生物的比例为13．O％，致病菌以革兰阴性菌为主，占全部细菌总数的54．0％。包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、鲍曼不动杆菌；常见革兰阳性菌包括表皮葡萄球菌、肠球菌[包括耐万古霉素肠球菌(VRE)]、链球菌属、金黄色葡萄球菌[包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRsA)]、凝固酶阴性葡萄球菌。二、流行病学非发酵菌在革兰阴性菌中占较大比。尽早经验性应用抗菌药物治疗。常见的非发酵菌有哪些？汪复，张婴元.实用抗感染治疗学2004假单胞菌属铜绿假单胞菌非发酵菌不动杆菌属鲍曼不动杆菌窄食单胞菌属嗜麦芽窄食单胞菌伯克霍尔德菌属洋葱伯克霍尔德菌产碱杆菌属黄杆菌属铜绿假单胞菌：革兰阴性杆菌，宽0.5~1.0µm，长1.5~3.0µm。无芽孢，有单鞭毛。临床分离的菌株常有菌毛和微荚膜。贾文祥主编.医学微生物学.人民卫生出版社2005.铜绿假单胞菌和不动杆菌临床最常见的两类非发酵菌不动杆菌为革兰氏染色阴性、无芽孢、两端钝圆、散在或个别成双排列、大小(0.6～1.0)μm×(1.0～1.6)μm的杆状(球杆状)细菌。图中显示的是鲍曼不动杆菌。陈翠珍等.海洋水产研究2005年8月第26卷第4期三、诊断部位特异性的病史及体检肺和腔窦皮肤血管内植入设备(如导管)消化道肛周／外阴周围尿路神经系统进行详细的病史询问和体格检查，以发现感染的高危部位和隐匿部位但有相当一部分患者无法明确感染部位。三、诊断补充病史主要合并症症状发生持续时间近期抗生素使用／预防性用药日常常用药物建议进行降钙素原、C反应蛋白等感染相关指标的检查。三、诊断发热前的暴露因素周围有类似症状患者宠物旅行结核杆菌暴露新近血制品应用三、诊断实验室检查全血细胞计数、肝肾功能、电解质感染相关指标尿常规有呼吸系统症状者行影像学检查两套血培养(每套2瓶)外周静脉+中心静脉置管皮肤2处外周静脉(无中心静脉置管者）中段尿培养有尿路感染症状或体征留置导尿管尿液分析结果异常经验性抗菌药物治疗后患者仍持续发热，可以每隔2-3d进行1次重复培养。部位特异性培养咳痰或呼吸道症状(痰培养，支气管肺泡灌洗液培养，胸部影像学检查)皮肤穿刺／病变部位活检腹泻(粪便培养，艰难梭菌培养，肠道菌群筛查)导管经皮人口部位炎症(常规、真菌和分枝杆菌培养)头痛等中枢神经系统症状(脑脊液培养，头颅或鼻窦伴发周围有类似症状患者CT检查)导管相关感染的微生物学检查其他相应部位影像学检查四、患者风险评估和耐药评估危险度定义高危低危符合以下任何一项者·严重中性粒细胞缺乏(0.1×109/L)或预计中性粒细胞缺乏持续7d·有以下任何一种临床合并症(包括但不限于)：①血流动力学不稳定；②口腔或胃肠道黏膜炎(吞咽困难)；③胃肠道症状(腹痛、恶心、呕吐、腹泻)；④新发的神经系统病变或精神症状；⑤血管内导管感染(尤其是导管腔道感染)；⑥新发的肺部浸润或低氧血症或有潜在的慢性肺部疾病.肝功能不全(转氨酶水平5倍正常上限值)或肾功能不全(肌酐清除率30ml／min)预计中性粒细胞缺乏在7d内消失，无活动性合并症，同时肝肾功能正常或损害较轻且稳定中性粒细胞缺乏伴发热患者耐药细菌感染的危险因素患者先前有耐药病原体定植或感染先前接触过广谱抗菌药物(尤其是第一-代头孢菌素类、喹诺酮类)重症疾病(晚期肿瘤、脓毒血症、肺炎)院内感染长期和(或)反复住院使用导尿管老年患者留置重症监护病房五、初始经验性抗菌药物治疗选择具有杀菌活性、抗假单胞菌活性且安全性良好的广谱抗菌药物，并需注意与治疗原发病药物(如造血系统肿瘤的化疗药物、免疫抑制剂等)之间是否存在不良反应的叠加。五、初始经验性抗菌药物治疗高危患者必须立即住院治疗。对病情较轻的患者采取升阶梯策略，通过经验性使用头孢菌素类等广谱抗菌药物来降低因抗菌药物过度使用造成的细菌耐药率增高；对病情较为危重的患者采取降阶梯策略，以改善预后。五、初始经验性抗菌药物治疗复杂临床感染的危险因素1．休克、血流动力学不稳定、低血压、感觉丧失2．局灶性感染(肺炎、肠炎、中心静脉导管相关感染)3．住院4．长期和严重营养不良5．并发症(出血、脱水、器官衰竭、慢性病)6.高龄(60岁以上)五、初始经验性抗菌药物治疗在以下特定情形，初始经验性用药应选择联合用药方案①血液动力学不稳定或有其他严重血流感染证据；②x线影像学确诊的肺炎；③在最终鉴定结果及药敏试验结果报告前，血培养为革兰阳性菌；④临床疑有导管相关严重感染(例如经导管输液时出现寒颤以及导管穿刺部位蜂窝织炎、导管血培养阳性结果出现时间早于同时外周血标本)；五、初始经验性抗菌药物治疗⑤任何部位的皮肤或软组织感染；⑥耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌或耐青霉素肺炎链球菌定植；⑦预防性应用氟喹诺酮类药物或经验性应用头孢他啶时出现严重黏膜炎。五、初始经验性抗菌药物治疗如替加环素抗菌谱广，但在铜绿假单胞菌感染时，需与β内酰胺酶抑制剂复合制剂联合使用；利奈唑胺在肺、皮肤软组织等的组织穿透性高且肾脏安全性好；达托霉素不适用于肺部感染，但对革兰阳性菌血流感染和导管相关感染作用较强。五、初始经验性抗菌药物治疗治疗策略适应症抗菌药物选择升阶梯策略.无复杂表现.抗假单胞菌头孢菌素，头孢吡肟、头孢他啶.不确定有无耐药菌定植.β-内酰胺酶抑制复合制剂，哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦.此前无耐药菌感染.替卡西林/克拉维酸.耐药菌感染不是本中心.哌拉西林+庆大霉素中性粒细胞缺乏伴发热常见原因五、初始经验性抗菌药物治疗治疗策略适应症抗菌药物选择降阶梯策略.临床表现复杂.碳青霉烯类+氨基甙类或喹诺酮类.存在耐药定植菌.β-内酰胺+利福平.有耐药菌感染病史.糖肽类、利奈唑胺等覆盖耐药革兰氏阳性耐药菌的药物.耐药菌感染是本中心中性粒细胞缺乏伴发热常见原因六、抗菌药物的调整多药耐药菌感染的药物选择耐药菌治疗药物耐碳青霉烯类抗生素肠杆菌耐β内酰胺类抗生素铜绿假单胞菌耐β内酰胺类抗生素不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌糖肽类抗生素不敏感革兰阳性菌(耐万古霉素粪肠球菌、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌)替加环素，氨基糖苷类抗生素，磷霉素磷霉素8替加环素。复方新诺明，氟喹诺酮类抗生素，替卡西林／克拉维酸；重症或中性粒细胞减少者考虑联合用药利奈唑胺，达托霉素，替加环素2013年瑞金医院的菌种构成（5596株）大肠埃希菌,22.8%肺炎克雷伯菌,13.7%鲍曼不动杆菌,9.8%嗜麦芽窄食单胞菌,2.9%无乳链球菌,2.8%屎肠球菌,3.1%奇异变形杆菌,2.6%阴沟肠杆菌,2.6%凝固酶阴性葡萄球菌,6.6%粪肠球菌,7.6%铜绿假单胞菌,7.7%金黄色葡萄球菌,7.9%六、抗菌药物的调整经验性抗菌药物治疗2~4d后的治疗方案调整策略六、抗菌药物的调整图1未检出病原菌——升阶梯策略患者病情进展患者病情稳定诊断性抗生素升级·考虑耐药革兰阴性菌感染考虑耐药革兰阳性菌感染考虑病情进展为真菌、病毒或其他病原体所致初始感染明确评估抗生素处方的合理性初始发热原因不明病情稳定无发热·不改变抗生素处方无发热≥48h考虑停用抗生素病情稳定伴发热·不改变抗生素处方(发热并非升级抗生素的标准)诊断性抗生素升级六、抗菌药物的调整图2未检出病原菌——降阶梯策略患者病情进展患者病情稳定患者当前病重无病情进展诊断性抗生素调整考虑耐药性革兰氏阴性菌考虑耐药性革兰氏阳性菌考虑病情进展为真菌、病毒或其它病原体所致转化为窄谱抗生素若为联合用药停药其中任意一种无发热≥48h考虑72小时后停用抗生重新诊断，可考虑真菌或其它病原体维持原治疗方案或换用窄谱抗生素若为联合用药，则停用氨基甙类、喹诺酮类、粘菌素或任意一种抗革兰氏阳性菌药物无发热发热维持初始治疗七、抗菌药物治疗的疗程感染类型疗程.肺感染10-21d.腹部复杂感染感染证据完全消失，ANC≥0.5×109／L.深部组织感染、心内膜炎、化脓性血栓性静脉炎4周或病灶愈合、症状消失或接受适当抗菌药物治疗并拔除导管后仍有持续性血流感染72h.金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌或分枝杆菌首次血培养阴性后至少14d所致导管相关性血流感染.耐甲氧西林金黄色葡萄球菌血流感染至少14d，合并迁徙性病灶者适当延长(以糖肽类药物、达托霉素等治疗).耐甲氧西林凝固酶阴性的葡萄球菌或肠球菌引起的血流感染体温正常后持续治疗5-7d.无法解释的发热患者治疗持续至血细胞有明显恢复迹象，一般在ANC≥0.5x109／L时停药八、抗菌药物预防用药的指征对于高危患者，推荐预防性用药，可选择氟喹诺酮类药物、磺胺甲恶唑／甲氧苄氨嘧啶”“，不建议预防性应用第三代头孢菌素。推荐从中性粒细胞缺乏开始应用至ANC0．5×109／L或出现明显的血细胞恢复证据。每日一小步一年一大步！