抗凝药物的临床应用终版

抗凝药物的临床应用冯菲菲呼吸内科目录①.抗凝药物发展概述②.传统抗凝药物③.新型胃肠外抗凝药物④.新型口服抗凝药物⑤.NOACs出血并发症处理CONTENT抗凝药物发展概述1凝血系统正常生理状态：凝血系统和抗凝血系统处于动态平衡病理情况：凝血系统异常导致血栓形成，抗凝血系统异常导致出血。生理止血过程：小血管内膜损伤--激活凝血系统，血小板粘附--纤维蛋白原转变为纤维蛋白多聚体--形成血栓止血，同时血浆中出现抗凝血活动与纤维蛋白溶解活动，防止血凝块增大或蔓延。凝血因子凝血过程分为三个阶段：1、凝血酶原活物形成2、凝血酶形成3、纤维蛋白原形成凝血酶原复合物的形成又分为：1、内源性凝血2、外源性凝血19101920193019401950196019701980199020002010发霉的三叶草中的抗凝物质(K.P.Link)14-羟香豆素首次临床应用(O.Meyer)华法林机制阐明3(J.Suttie)华法林剂量调整/INR(ACCP和NHLBI抗栓委员会)口服凝血酶及直接Xa因子抑制剂关键III期试验4,5,6,7,8*：•达比加群酯：麦克马斯特大学人口健康研究所•阿哌沙班：杜克临床研究所•利伐沙班：杜克临床研究所•依度沙班：TIMI研究组医学博士发现肝素2(McLean)肝素临床应用对未发现的血浆因子的需求(K.Brinkhous)肝素持续静脉输液;aPTT监测低分子量肝素（LMWH）(J.Hirsch)年份抗凝药物发展历程ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素(凝血酶间接抑制剂)1930sATIII+Xa静脉间接Xa抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa(XaIIa)低分子肝素1980sII,VII,IX,X(ProteinC,S)华法林1940sXa口服直接Xa抑制剂2008抗凝药物的发展历程IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990s常用抗凝药物传统新型新型抗凝药物分类依度沙班利伐沙班阿哌沙班达比加群酯磺达肝癸钠阿加曲班比伐卢定地西卢定Ⅹa因子抑制剂凝血酶抑制剂Ⅹa因子抑制剂凝血酶抑制剂新型胃肠外抗凝药新型抗凝药新型口服抗凝药NOACs传统抗凝药物2华法林华法林是维生素K拮抗剂，通过抑制维生素K间接的抑制维生素K依赖性凝血因子II、VII、IV、V而发挥抗凝作用。具有价廉、有效、维持时间长的特点，但治疗窗窄，个体差异大，不良反应多。华法林是过去唯一的口服抗凝剂。临床上应用广泛，主要用于需长期维持抗凝的病人，如深静脉血栓形成、心脏瓣膜置换术后及永久心房颤动等。优点：•口服吸收率为100%•吸收后60-90min后达到血药高峰•半衰期约36h•主要与白蛋白结合，结合率高（99%）缺点：•治疗窗窄，剂量不易控制，起效慢•药物相互作用多（肝药酶诱导剂和抑制剂等都能影响药效）•临床要求检测凝血酶原时间影响华法林作用的药物和食物XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIIaVIIa肝素+组织因子抗凝血酶III内源性凝血途径外源性凝血途径肝素优点：•抗凝效果显著，起效快。•可快速被中和（硫酸鱼精蛋白）。缺点：•分子量大（平均15KD）、化学结构上具有不均一性。•与血浆蛋白存在非常显著的非特异性相互作用。•皮下注射生物利用度低、药动学难以预测。•易引发出血、血小板减少等副作用。•需要进行实验室监测。•半衰期短（0.5-1h）。普通肝素UFH肝素半衰期短，易于监测，鱼精蛋白快速逆转；对需进行再灌注治疗、严重肾衰（Ccr30ml/min）、严重肥胖者推荐应用UFHUFH用于急性肺栓塞的抗凝治疗优势（与普通肝素相比）：1、出血发生率低于普通肝素，无需实验室检测，可居家使用。2、按体重给药，抗凝效果可以预测。3、对血小板功能影响小。4、更高的生物利用度（90%）VS30%。5、更长的血浆半衰期4-6hVS0.5-1h。6、分子量小，与Xa结合选择性高，对IIa作用弱，不影响已形成的凝血酶，抗血栓作用强。7.在特殊人群如严重肝功能不全患者、妊娠、恶性肿瘤患者中应用，更安全缺点：1、只能注射给药；2、仍然有HIT风险；3、无有效拮抗剂低分子量肝素（LMWH）第二代肝素类抗凝剂，是普通肝素酶解或化学降解产生的片段；不需要持续静脉滴注，经皮下注射生物利用度高，半衰期较长，出血不良反应较少，一般不需要监测凝血指标。可以用鱼精蛋白部分中和。肝素LWMH在血栓栓塞症的应用根据体质量给药；肾功能不全慎用并监测抗Xa因子活性，严重肾衰（Ccr30ml/min)建议UFH过度肥胖者或孕妇监测抗Xa因子活性调整剂量使用1周监测血小板LWMH与磺达肝葵钠首选用于PTE的初始抗凝治疗：新型胃肠外抗凝药物3间接Xa因子抑制剂-磺达肝癸钠磺达肝葵钠：首个化学全合成的肝素类特异戊糖序列类似物，是FXa选择性抑制剂，在血浆中，磺达肝癸钠并不与其他血浆蛋白结合，不会引起HIT（血小板减少）。皮下注射生物利用度为100%，以原型从肾脏排泄肝素磺达肝癸钠--Xa因子抑制剂单一化学实体成份靶位高度选择性半衰期17小时，一日给药一次，无需监测APTT与ATⅢ结合后，使之与Ⅹa因子的亲和力明显增加不结合蛋白（除凝血酶）不会引起HIT（血小板减少）。XaXaATATAT内源性途径外源性途径IIa纤维蛋白原纤维蛋白凝块循环利用抗凝血酶(AT)II磺达肝癸钠药理作用机制普通肝素平均分子量15000有相似的抗Ⅹa和Ⅱa活性低分子肝素平均分子量4000-5000抗Ⅹa大于Ⅱa活性戊糖平均分子量1728只有抗Ⅹa活性肝素类凝血因子间接抑制剂作用机制比较肝素类抗凝药物（凝血因子间接抑制剂）非口服给药依赖体内的抗凝血酶，间接起抗凝作用随着分子量的减小，单一因子靶向性（抗Ⅹa）增强、半衰期延长•-普通肝素：抗Ⅱa和抗Ⅹa活性1：1•-低分子肝素：抗Ⅹa活性抗Ⅱa活性•-磺达肝癸钠：只有抗Ⅹa活性大多有HIT风险：UFHLMWH磺达肝癸钠磺达肝癸钠的药代动力学特征用药后2小时达到峰浓度（Cmax）半衰期长：17h绝对生物利用度高：接近100%线性药代动力学特征个体间的药代动力学参数变异小：无需常规监测几乎全部以原形从尿中排泄磺达肝癸钠的临床应用VTE的预防和治疗•-用于预防下肢重大骨科手术如髋关节骨折、重大膝关节手或髋关节置•换术后静脉血栓形成。•-用于预防腹部手术后深静脉血栓形成。•-与华法林钠联用于急性深静脉血栓形成、急性肺栓塞。•-用于下肢急性浅表静脉血栓。用于UA/NSTEMI患者紧急（120分钟）经皮冠状动脉介入（PCI）。用于治疗使用溶栓或初始不接受其他形式再灌注治疗的ST段抬高型心肌梗死（STEMI）。磺达肝癸钠在肺血栓栓塞症的应用磺达肝癸钠特点：根据体质量给药，1次/d,无需监测中度肾功能不全（Ccr30-50ml/min)患者剂量减半；严重肾功能不全（30ml/min）者禁用不诱发HITLWMH与磺达肝葵钠首选用于PTE的初始抗凝治疗：肝素vs.低分子肝素vs.磺达肝癸钠肝素低分子肝素磺达肝癸钠1.蛋白、内皮细胞、巨噬细胞高低无2.生物利用度(SC)15-30%90%100%3.激活血小板强弱无4.血小板4因子中和强弱无5.肝素诱导的血小板减少症（HIT)1%0.1%0%6.监测抗凝活性常规非常规不需要7.骨质疏松症高低无8.清除方式网状内皮/肾脏网状内皮/肾脏肾脏9.半衰期（SC)2h3-5h17h10.根据体重调整需要需要不需要11.鱼精蛋白中和可以部分不可以新型直接凝血酶抑制剂——阿加曲班阿加曲班(Argatroban)世界首个小分子直接凝血酶抑制剂阿加曲班凝血酶SEMINARSINTHROMBOSISANDHEMOSTASIS—VOL.23,NO.6,1997阿加曲班的药理作用机制直接凝血酶抑制剂：阿加曲班、达比加群等间接凝血酶抑制：肝素/低分子肝素等是合成的精氨酸衍生物，是一种凝血酶抑制药。可逆地与凝血酶活性位点结合，通过抑制凝血酶催化或诱导的反应（包括血纤维蛋白的形成，凝血因子Ⅴ，Ⅷ和ⅩⅢ的活化，蛋白酶C的活化及血小板聚集）发挥抗凝作用。阿加曲班药代动力学特点血药浓度静脉注射，起效快。用药后1-3小时，可达稳态血药浓度。半衰期作用时间较短(终端清除半衰期为39-51min)，停药后短期APTT或者ACT即可恢复代谢肝脏代谢，通过胆汁粪便排出，基本不受年龄、性别和肾功能的影响。肝功能不全时应加强监测，并适当减量。直接凝血酶抑制剂，例如阿加曲班/达比加群，由于抗凝作用不依赖于AT，所以可以抑制血栓中与纤维蛋白结合的凝血酶的活性；间接凝血酶抑制剂，例如肝素/低分子肝素，由于抗凝作用依赖于AT，而其的结合位点被纤维蛋白占据，所以不能抑制血栓中凝血酶的活性。阿加曲班药理作用特点阿加曲班的药理作用特点由于阿加曲班分子量小，对已经被纤维蛋白血栓结合的凝血酶具有强的抑制作用，对那些陈旧或者已经部分机化的血栓仍能发挥抗栓作用，抑制被陈旧血栓结合的凝血酶的活性。阿加曲班的临床应用急慢性动静脉血栓性疾病-缺血性脑梗死急性期（发病48小时内），改善患者的神经症状（运动麻痹）、日常活动障碍。-用于慢性动脉闭塞症，改善四肢溃疡、静息痛及冷感等。-用于冠状动脉血栓症患者、肝素诱导的血小板减少患者或高危人群的经皮冠脉介入术。-DVT/PE抗凝治疗。确诊或疑诊HIT的抗凝预防或治疗阿加曲班在APE中的应用《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南2012》直接Ⅱa因子抑制剂（如阿加曲班）：相对分子质量低，能进入血栓内部，对血栓中凝血酶的抑制能力强于普通肝素。HIT及存在HIT风险的患者更适合使用。《抗凝药物的临床应用》ICU病人深静脉血栓形成预防指南内科住院患者静脉血栓栓塞症预防中国专家建议（2015）由于阿加曲班分子量小,对已经被纤维蛋白血栓结合的凝血酶具有强的抑制作用,对那些陈旧或者已经部分机化的血栓仍能发挥抗栓作用,抑制被陈旧血栓结合的凝血酶的活性,因此阿加曲班不但适用于急性血栓形成,对于慢性病变仍然有相当的作用。当高度怀疑或确定HIT诊断时，应停用所有UFH、LMWH和VKA，推荐给予非肝素抗凝药，如凝血酶抑制剂阿加曲班、水蛭素或达那肝素。肾功能不全的HIT患者，建议首选凝血酶抑制剂阿加曲班。在应用UFH的过程中发生不能解释的血小板计数下降50%时，应该考虑病人是否发生HIT。如是，应停止应用UFH。如果必须应用抗凝的病人，可以应用非肝素制剂如达那肝素、重组水蛭素和阿加曲班。阿加曲班是陈旧血栓、HIT抗凝首选阿加曲班和磺达肝癸钠与其他胃肠外抗凝药物的比较比较阿加曲班肝素低分子肝素磺达肝癸钠分子量5271200050001728作用靶点及方式Ⅱa/不依赖AT-ⅢⅡa、Ⅹa/依赖AT-ⅢⅩa/依赖AT-ⅢⅩa/依赖AT-Ⅲ起效速度快快慢慢半衰期39-51min受剂量影响(40-90min)3.5h17h监测方法APTT/ACTAPTT/ACTⅩaⅩa免疫原性弱/无HIT强/HIT强/HIT弱/罕见HIT清除部位肝脏肾脏肾脏肾脏原型拮抗剂无鱼精蛋白鱼精蛋白不确定无新型直接凝血酶抑制剂——水蛭素（比伐卢定）水蛭素类：水蛭素是由水蛭唾液腺中提取出的由60多个氨基酸组成的小分子蛋白质，是迄今最强的一类天然抗凝物质，通过抑制凝血酶上纤维蛋白原结合位点而发挥抗凝作用，同时也有抑制血小板聚集作用。缺点：口服抗凝效果弱，大多静脉使用，作用时间短，可存在抗原性。水蛭素：比伐卢定临床主要用于:•肝素导致的血小板减少性血栓•预防手术后血栓形成•防治冠状动脉成形术后再狭窄•不稳定型心绞痛、急性心肌梗死后溶栓的辅助治疗•DIC、血液透析中血栓形成•静脉栓塞性疾病特点：•对已形成的血栓有抗栓作用•较少引起出血•存在抗原性新型口服抗凝药物（NOACs）4新型口服抗凝药（NOACs）•NOACs是以口服为特点，具有单靶点凝血酶抑制作用的一类药物。•包括直接凝血酶抑制剂（达比加群酯），直接Xa因子抑制剂（利伐沙班、依度沙班、阿派沙班）。•优点：与常用药物及食物间的相互作用很小，无需调整剂量和用药监控。常见NOAC