第七章-诊断试验的评价(临床流行病)

筛检和诊断试验武汉大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系向浩2第一节概述一、筛检(Screening)通过快速的试验、检查或其他方法，在健康人群中将那些可能有病但表面健康的人，同那些可能无病的人鉴别开来。二、诊断试验(diagnostictest)是指应用各种检查手段对病人进行检查，以确定和排除疾病的试验方法。广义的诊断试验包括各种实验室检查、仪器诊断以及病史、体检所获得的各种临床资料。3图7-1筛检与诊断试验示意图诊断试验4二、筛检的分类◆按对象范围整群筛检(massscreening)对一定范围内人群的全体对象开展普遍筛查，也称普查。选择性筛检(selectivescreening)根据流行病学特征选择高危人群进行筛检。5◆按项目多少单项筛检（singlescreening)用一种筛检试验检查某一疾病。多项筛检（multiplescreening)同时使用多项筛检试验方法筛查多个疾病。6从疾病防治的过程来看，它属于疾病二级预防；从对象和目的来看，它具有突出的公共卫生意义；从实施来看，它要求检测方法快速、简便、经济、安全。三、筛检的意义：7通过在健康人群中开展某种疾病或健康的危险因素的筛查，可以确定疾病的高危人群，早期发现潜在的病人，通过相应的干预可以起到改变和降低危险因素的暴露水平，减缓或阻止疾病的发生和发展，降低疾病的发病率。它对于保护人类健康，防止各种特殊疾病的发生具有重要意义。筛查也反映了医学的进步以及人类健康观的改变。三、筛检的意义：8四筛检的目的1）早期发现病例：可提高治愈率，降低死亡率。2）筛检高危人群：3）研究疾病的自然史：4）开展流行病学监测：9五对诊断试验进行评价的目的对诊断试验的应用价值进行科学评价为临床合理选用诊断试验方法提供科学依据，取舍或灵活应用新的诊断试验（试剂、药物、方法）10筛检试验诊断试验对象健康人或无症状的病人病人目的把病人及可疑病人与无病者区分开来病人与可疑有病但实际无病的人区分开来要求快速、简便、高灵敏度科学性、准确性费用简单、廉价一般花费较贵处理阳性者须进一步作诊断试验以便确诊结果阳性者要随之以治疗六、筛检试验与诊断试验的区别11七、实施筛检试验的原则◈该地区当前的重大公共卫生问题◈确诊后有可行的治疗方法◈有可识别的早期症状和体征◈了解疾病的自然史◈快速、经济、有效◈群众易接受◈保证筛检阳性者进一步诊疗◈统一治疗标准◈考虑成本与效益◈连续性12◈安全、可靠、特异度和灵敏度要高，能正确区分病人和非病人。◈快速、简单、容易进行◈尽量减少受试者痛苦。八、实施诊断试验的原则13九、筛检的伦理学问题◈尊重个人意愿◈有益无害◈公正14第二节筛检和诊断试验的评价方法15筛检和诊断试验评价的基本原理把待评价的筛检和诊断试验与诊断目标疾病的标准方法——“金标准”进行同步盲法的比较，判定对疾病“诊断”的真实性和价值。16金标准特定人群病人非病人待评价的试验方法阳性阴性阳性阴性金标准待评价的试验患者非患者合计阳性真阳性A假阳性BA+B阴性假阴性C真阴性DC+D合计A+CB+DA+B+C+D(N)17筛检和诊断试验评价的设计（一）金标准的确定：一般采用当前医学界公认的确诊疾病最可靠的方法。活检手术发现微生物培养尸检特殊检查和影像诊断长期随访的结果18（二）研究对象的确定:●病例：金标准确诊的确实有病的人应包括各种类型的病人●对照：金标准证实的确实无病的人应包括各种与目标疾病容易混淆的疾病的病例，从而体现临床鉴别诊断的价值19（三）样本含量估计2021第三节筛检和诊断试验的评价指标真实性可靠性实用性22评价筛检和诊断试验的四格表模式金标准待评价的试验患者非患者合计阳性真阳性A假阳性BA+B阴性假阴性C真阴性DC+D合计A+CB+DA+B+C+D(N)23（一）真实性（validity）测量值与实际值相符合的程度，亦称效度，又称准确性（accuracy）。包括：◆灵敏度与假阴性率◆特异度与假阳性率◆正确指数◆似然比24灵敏度(sensitivity)(真阳性率)将实际有病的人正确地判为患者的能力。%CAA100灵敏度金标准待评价的试验患者非患者合计阳性真阳性A假阳性BA+B阴性假阴性C真阴性DC+D合计A+CB+DN假阴性率(falsenegativerate)(漏诊率)实际有病而被诊断试验错误的判为无病的百分率%CAC100假阴性率25特异度(specificity)(真阴性率)将实际无病的人正确地判为非患者的能力金标准待评价的试验患者非患者合计阳性真阳性A假阳性BA+B阴性假阴性C真阴性DC+D合计A+CB+DN假阳性率(falsepositiverate)(误诊率)即实际无病，但根据该诊断标准被定为有病的百分率%100DBD特异度%DBB100假阳性率263、约登指数（Youden’sindex）也称正确指数,是灵敏度和特异度之和减去1。约登指数＝(灵敏度十特异度)－1＝l－(假阳性率十假阴性率)27图7-1A.理想的正常人群与糖尿病人血糖水平分布B.现实的正常人群与糖尿病人血糖水平分布CDE2829选择诊断标准的原则：•考虑误诊、漏诊所造成后果的严重程度•若同等重要，则把诊断标准定为“灵敏度=特异度”的分界处30确定诊断试验的分界值方法：（1）统计学方法：正态偏态（2）临床判断法（3）ROC曲线31三、受试者工作曲线（ReceiverOperatorCharacteristiveCurveROC曲线）是用真阳性率和假阳性率作图得出的曲线，它可表示灵敏度和特异度之间的关系32图7-3不同诊断界值时灵敏度与特异度间的平衡0204060801005060708090100百分率（％）特异度灵敏度33图7-1A.理想的正常人群与糖尿病人血糖水平分布B.现实的正常人群与糖尿病人血糖水平分布CDE34表7-1糖尿病血糖试验不同血糖水平的灵敏度和特异度分布餐后2小时血糖（mg/100ml）灵敏度（％）特异度（％）7098.68.88097.125.59094.347.610088.669.811085.784.112071.492.513064.396.914057.199.415050.099.616047.199.817042.9100.018038.6100.019034.3100.020027.1100.035图7-4糖尿病血糖试验的ROC曲线(李立明2002)70908011010012013014015016020017019036ROC曲线的意义从上图7-4可见，ROC曲线越向左上偏，曲线下的面积越大，其筛检试验的识别病人和非病人越高。（见图E线）。图7-4ROC曲线的含义37不同分界点上的1-特异度（假阳性率）和灵敏度（检出率）两个参数是有密切联系的。所得的曲线称为受试者工作曲线（ROC曲线），该曲线用于优化特异性和灵敏度（见下图）。图9-3ROC曲线38多项检验项目ROC曲线之间的统计学比较对检查结果的ROC曲线，统计上的变化会含有一定的误差。因此各ROC曲线的AUC亦有标准误（SE）的问题。将两条要进行比较的ROC曲线的“AUC差”除以“差的标准误”所得的值Z，是呈正态分布的。例如：画出试验1和试验2的ROC曲线，可分别得到AUC1和AUC2，对其差的检验按下式进行。)(2121AUCAUCSEAUCAUCZ式中SE（AUC1-AUC2）为两个AUC的标准误。其计算式为：)()(2)()()AUC2-SE(AUC1212212AUCSEAUCrSEAUCSEAUCSE39式中AUC的SE为:NANAnnAUCnAUCQnAUCAUCAUCSE)Q)(1())(1()1()(2221式中nA为样本中患者的人数，nN是非患者人数。Q1=AUC/（2-AUC）；Q2=2AUC2/（1+AUC）。r为相关系数。上述AUC1与AUC2各自用SE1和SE2表示误差。如果各个实验是在完全不同的对象进行的话，两者的误差具有相关性。这就是两个AUC相关系数的根据。在计算r时，首先分别计算患病组和非患病组的相关系数，然后求出两个相关系数的均值（（rA+rB）/2）,再求出两AUC的均值。根据这两个值查相关系数表。40左图中实验C的曲线偏左上，实验D偏右下。这两个检查都有明显的特征，在相同水平的FPR对两者进行比较时，在2条曲线交叉点左上侧的实验C的TPR高（但FPR高）。位于右下侧的实验D的TPR变高（FPR处于低水平）。如果目的在于尽量发现新患者，假阳性增加也没有关系的情况下，实验C是适宜的，相反，如果需要尽量减少假阳性，则实验D是好的。图两条互相交叉、AUC基本相等的ROC曲线41优点：1、方法简单、直观，通过图形可观察分析方法的临床准确性，并可用肉眼作出判断。2、可准确反映某分析方法灵敏度和特异度的关系，（因为ROC曲线是由灵敏度和特异度绘制的）。3、与阳性预测值不同的是ROC曲线评价方法与群体发病率无关。局限性：ROC曲线图上显示的不是真正的判断值。ROC曲线的优点与局限性42医生最关心的问题：1.试验阳性时患病的概率多大？2.试验阴性时不患病的概率多大？434、预测值（predictivevalue）又称诊断价值，它是表示试验能做出正确判断的概率。也表示试验结果的实际临床意义。阳性预测值（positivepredictivevalue）：是指筛检试验阳性者患目标疾病的可能性阴性预测值（negativepredictivevalue）：是指筛检试验阴性者不患目标疾病的可能性%100BAA阳性预测值%100DCD阴性预测值44预测值与灵敏度、特异度、患病率的关系：灵敏度越高，阴性预测值越高特异度越高，阳性预测值越高与受检人群目标疾病患病率（P）密切相关患病率灵敏度患病率特异度患病率特异度阴性预测值)1()1()1()1)(1(特异度患病率患病率灵敏度患病率灵敏度阳性预测值45图7-2患病率与预测值的关系46患病率灵敏度特异度诊断金标准合计（%）（%）（%）结果患者非患者阳性预测值（%）阴性预测值（%）505050+2502505005050-250250500合计5005001000205050+1004005002080-100400500合计2008001000表7-3灵敏度、特异度和患病率不同水平时某人群糖尿病诊断的结果475、似然比(likelihoodratio,LR)是同时反映灵敏度和特异度的复合指标有病者中得出某一筛检试验结果的概率与无病者得出这一概率的比值48阳性似然比：诊断试验结果的真阳性率与假阳性率之比阴性似然比诊断试验结果的假阴性率与真阴性率之比特异度灵敏度真阴性率假阴性率1LR特异度灵敏度假阳性率真阳性率1LR4950似然比应用步骤1、从文献中找出某一症状的似然比或找出不同诊断水平的似然比以及联合诊断的似然比；2、确定其可行性和诊断试验在理论上的结果；3、估计病人的验前概率，应用公式及似然比计算出第一个诊断试验后的验后概率；511、验前比（pretestodds）=验前概率/（1-验前概率）2、验后比（post-testodds，检查机遇）=验前比×似然比3、验后概率（post-testprobability）=验后比/（1＋验后比）52例153•例2、18岁女性，病史及外周血检查提示患缺铁性贫血的可能性为20%（验前概率）应用血清铁蛋白＜12µg/L作为诊断缺铁标准，此时灵敏度65%，特异度99%，该患者血清铁蛋白40µg/L，计算如下：验前概率=20%，验前比=0.2/（1－0.2）=1/4验后比=验前比×LR=1/4×0.35=0.0875验后概率=0.0875/（1＋0.0875）=8%结论：作血清铁试验后，该妇女患缺铁性贫血的可能性减少。0.350.990.6511特异度灵敏度阴性似然比54临床实践中似然比应用得到的粗略原则：1，似然比＞10或＜0.1，使验前概率到验后概率发生决定性的变化，基本可确定或排除诊断；2，似然比5