利伐沙班片与常见抗凝药用法与区别-呕心整理!!!

利伐沙班片的用法简介利伐沙班，是全球首个口服生物可利用的Xa因子抑制剂，由拜耳和强生合作开发。目前，拜瑞妥已获全球120多个国家批准，在2014年的全球销售超过21亿美元。2015年6月中国上市Xa因子是一种丝氨酸蛋白酶,在凝血过程中起关键作用。一、作用机制直接抑制Xa因子•小分子抑制剂•无需辅助因子•特异性、竞争性，直接作用于Xa因子活性中心•同时抑制游离的、结合的Xa因子•抑制凝血酶的生成——作用于凝血级联反应的扩增阶段•对凝血酶诱导的血小板聚集无直接作用，不影响初级止血功能内皮损伤诱发血栓形成示意图凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活的纽带胶原组织因子凝血酶IIa血小板激活凝血酶原IIADPTXA2凝血瀑布血栓纤维蛋白原纤维蛋白血小板聚集凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集组织因子VIIa利伐沙班纤维蛋白原IIa因子(凝血酶)纤维蛋白II因子(凝血酶原)•抑制Xa因子可以抑制凝血酶爆发式的生成XIIaXIaXaIXa直接抑制Xa因子的优势AdaptedfromWeitz&Bates,JThrombHaemost2005纤维蛋白原已形成的IIa因子(凝血酶)纤维蛋白不直接影响血小板聚集抑制1单位Xa可抑制1000单位凝血酶生成，更高效不影响已生成的凝血酶，对初级止血影响小二、适应症1、【适应症】：用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成（VTE）。二、适应症2、最新批准：2018年10月12日，美国食品药品监督管理局(FDA)批准拜耳利伐沙班2.5mg一天两次联合低剂量阿司匹林一天一次用于冠状动脉疾病或者症状性外周动脉疾病患者，以降低主要心血管事件(卒中、心血管死亡和心肌梗死)发生风险。美国FDA的批准是基于III期COMPASS临床试验数据，结果表明：与单独使用阿司匹林100mg一天一次相比，利伐沙班动脉剂量2.5mg一天两次加阿司匹林100mg一天一次能够显着降低冠状动脉疾病或外周动脉疾病患者的卒中、心血管死亡和心肌梗死的复合风险达24%(相对风险降低)。3、最新批准：2018年9月，欧洲委员会(EC)批准利伐沙班(2.5mg，每日两次)联合阿司匹林(75~100mg，每日一次)用于预防高危的冠心病或有症状的外周动脉疾病患者的血栓事件。二、适应症未来适应症全球临床研发计划内科急症住院患者VTE预防急性VTE的治疗及其二级预防AF（房颤患者）脑卒中预防ACS（急性冠脉综合症）的二级预防USNationalInstitutesofHealth.ämostaseologie.2007;27:282-289.三、禁忌症对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏的患者有临床明显活动性出血的患者具有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者孕妇及哺乳期妇女禁用于哪些患者利伐沙班片内含有乳糖。有罕见的遗传性半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良问题的患者不能服用该药物。四、利伐沙班的用法用量按照说明书：推荐剂量为口服10mg，每日1次，每次1片。如伤口已止血，首次用药时间应于手术后6～10小时之间进行。包装规格•10mg/片，5片/盒疗程髋关节大手术患者：5周膝关节大手术患者：2周五、使用疗程国内权威指南对VTE预防的推荐2009年《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》推荐：THR、TKR术后抗凝药物预防性治疗时间最短10天。THR、TKR术后凝血过程持续激活可达4周，术后VTE的危险性可持续3个月，抗凝药物预防性治疗时间可延长至35天。中华医学会骨科学分会中华医学会骨科学分会.中华骨科杂志.2009;29(6):602-604.THR：全髋关节置换术TKR：全膝关节置换术天国外权威指南对VTE预防的推荐ACCP：美国胸科医师协会THR：全髋关节置换术TKR：全膝关节置换术2008年ACCP第八版指南推荐：THR、TKR术后抗凝药物预防性治疗时间应为10-35天。GeertsWH,etal.Chest.2008;133:381S-453S.美国胸科医师协会（ACCP）天肝损害患者肾损害患者脊柱/硬膜外麻醉或穿刺患者老年人六、特殊人群中应如何使用？极端体重患者轻度肝损害（ChildPughA类)的肝硬化患者使用利伐沙班无需调整剂量Halabietal.,ISTH2007；拜瑞妥说明书拜瑞妥血药浓度(µg/mL)04812162024050100150200250300350健康人群(n=16)轻度肝损害(n=8)中度肝损害(n=8)拜瑞妥10mg时间(小时)六.1、肝损害患者如何使用？中度肝损害(ChildPughB类)的肝硬化患者，如果不伴有凝血异常，可以谨慎使用禁用于伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者六.2、老年人/极端体重/髋部骨折患者如何使用？极端体重患者使用：极端体重(50kg或120kg)患者，无需调整剂量。髋部骨折手术患者使用：暂不推荐在这些患者使用。老年患者使用：对老年患者（65岁）无需调整剂量。服用利伐沙班取出硬膜外导管服用利伐沙班18小时6小时•无需中断服用六.3、脊柱/硬膜外麻醉或穿刺患者如何使用？脊柱/硬膜外麻醉如果实施创伤性穿刺，给药需延迟24小时。1不建议与：•酮康唑•伊曲康唑•伏立康唑•泊沙康唑•HIV蛋白酶抑制剂（利托那韦）全身用药时合用3谨慎合并使用：•非甾体抗炎药(包括乙酰水杨酸)•血小板聚集抑制剂•其他抗凝药物2谨慎合用氟康唑谨慎合用强效CYP3A4诱导剂：•利福平•苯妥英•卡马西平•苯巴比妥•圣约翰草六、4、不建议与利伐沙班联用或谨慎合用的药物：药物类型给药途径Alban.EurJClinInvest.2005;35(suppl1):12.注射时疼痛且不方便治疗窗窄疗效不可预测能引起肝素诱导的血小板减少症出血发生率高长期应用有导致骨质疏松的风险治疗窗窄疗效不可预测需要监测出血发生率高与许多药物、食物之间存在相互作用注射时疼痛且不方便能引起肝素诱导的血小板减少症长期应用有导致骨质疏松的风险长期抗凝治疗者需换用华法林注射时疼痛且不方便长期抗凝治疗者需换用华法林可能增加大出血风险七、几种常用抗凝药物的比较普通肝素维生素K拮抗剂低分子肝素间接Xa因子抑制剂肠道外给药口服肠道外给药肠道外给药肝素钙与肝素钠作用相似，但肝素钙皮下注射后不减少细胞间毛细血管的钙胶质，也不改变血管通透性，基本上克服了肝素钠皮下注射易致出血的副作用。抗凝药物发展趋势：单靶点、直接、口服方便普通肝素VKA低分子肝素1930s1940s1980sXa+IIa（1：1ratio）依赖ATII,VII,IX,X(ProteinC,S)Xa+IIa(Xa＞IIa)依赖AT200220042008静脉间接Xa抑制剂口服IIa抑制剂口服Xa抑制剂XaIIaXa,依赖AT单靶点抗凝药凝血因子直接抑制剂多靶点抗凝药香豆素类，肝素类新型抗凝药：均为单一作用靶点AdaptedfromSpyropoulosAC.ExpertOpinInvestigDrugs2007;16:431–40.AT,抗凝血酶AT间接Xa因子抑制剂磺达肝癸钠起始阶段扩增阶段血栓形成阶段纤维蛋白原纤维蛋白凝血酶凝血酶原XIXXaIXaIIIIaVIIaTF非活化因子活化因子转化催化直接Xa因子抑制剂利伐沙班阿哌沙班直接IIa因子抑制剂来匹卢定比伐卢定阿加曲班达比加群TGN-167注射片剂，口服肝素、低分子肝素、间接Xa因子抑制剂无需注射，口服给药相比传统抗凝药物，利伐沙班有哪些优势？根据情况调整剂量无需调整剂量，固定剂量10mg华法林普通肝素10mg，每日一片无需调整剂量常规凝血监测无需监测无需凝血功能监测华法林普通肝素受食物影响不受食物影响华法林不受食物影响VTE风险出血危险抗凝VTE预防与出血风险之间的平衡利伐沙班RECORDIII期系列临床研究全髋关节置换术和全膝关节置换术后VTE预防•全球12,734名患者，将利伐沙班10mg每日一次与依诺肝素进行了比较•双盲双模拟，平行对照设计全髋关节置换术利伐沙班10mg每日一次5周vs依诺肝素40mg每日一次5周全髋关节置换术利伐沙班10mg每日一次5周vs依诺肝素40mg每日一次10–14天，随后给予安慰剂全膝关节置换术利伐沙班10mg每日一次10–14天vs依诺肝素40mg每日一次10–14天全膝关节置换术利伐沙班10mg每日一次10–14天vs依诺肝素30mg每日两次10–14天42008年6月2008年6月n=4541n=2509n=2531n=3149延长疗程方案北美方案主要疗效终点–复合终点所有DVT(近端和/或远端）非致死性PE全因死亡安全性终点:大出血临床相关的非大出血2008年6月欧洲方案延长疗程方案vs短期疗程2009年5月依诺肝素40mgod,5周58/15583.7%RRR,basedonrawincidences;ARD(with95%CI):RECORD2,n=1733;RECORD1,n=3153延长疗程预防优于短期预防依诺肝素40mgod,2周81/869发生率(%)9.3%RRR=79%ARD=–7.3%(–9.4,–5.2)p0.00010246810RRR=70%ARD=–2.6%(–3.7,–1.5)p0.001利伐沙班10mgod,5周17/8642.0%利伐沙班10mgod,5周18/15951.1%延长疗程利伐沙班优于延长疗程依诺肝素全髋关节置换术利伐沙班更有效降低术后静脉血栓栓塞事件的发生率总VTE全膝关节置换术利伐沙班更有效降低术后静脉血栓栓塞事件的发生率RECORD3,n=1702;RECORD4,n=192418.9%发生率(%)0510152025依诺肝素40mgod166/878利伐沙班10mgod79/8249.6%RRR=49%ARD=–9.2%(–12.4,–5.9)p0.001欧盟方案(依诺肝素40mg,一日一次）美国方案（依诺肝素30mg,一日两次）依诺肝素30mgbid97/959依诺肝素10mgod67/96510.1%6.9%RRR=31.4%ARD=–3.19%(–5.67,–0.71)p0.012总VTE利伐沙班大出血事件发生率与依诺肝素相当0.3%利伐沙班10mgod6/22090.1%依诺肝素40mgod2/2224p=NS0.1%延长疗程利伐沙班1/12280.1%短期疗程依诺肝素+安慰剂1/12290123发生率(%)0.6%利伐沙班10mgod7/12200.5%依诺肝素40mgod6/1239p=NS发生率(%)0123p=NS0.7%利伐沙班10mgod10/15260.3%依诺肝素30mgbid4/1508p=NS利伐沙班非大出血事件发生率与依诺肝素相当6.0%利伐沙班10mgod133/22095.9%依诺肝素40mgod131/2224024681012延长疗程利伐沙班81/1228短期疗程依诺肝素+安慰剂68/12296.6%5.5%发生率(%)10.5%9.4%利伐沙班10mgod160/1526依诺肝素30mgbid142/15080246810124.9%4.8%利伐沙班10mgod60/1220依诺肝素40mgod60/1239发生率(%)p=NSp=NSp=NSp=NS无需注射，口服不受食物影响无需常规凝血功能监测起效快服用后2-4小时达到最大浓度特点利伐沙班特点小结无需调整剂量10mg，一日一次生物利用度高80%-100%预防TKR或THR术后VTE的疗效显著优于依诺肝素安全性与依诺肝素相当附：重视血栓性疾病的综合防治1、死亡率高：据统计，全美因VTE造成的相关死亡每年超过29.6万例。未经预防的情况下，THR/TKR术后DVT的发生率高达40-60%。2、常有纠纷。一、领导重视二、入院评估：（1）预防DVT首先正确评估病人，评估对象：手术前后、各种卧床病人