达比加群酯-阿哌沙班和利伐沙班

抗凝血药物达比加群酯、利伐沙班和阿哌沙班的信息简述•三个药物：达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班•简述其基本信息；•申报情况，专利情况；•合成路线达比加群酯Dabigatranetexilate•通用名：达比加群酯Dabigatranetexilate•商品名：Pradaxa•CAS：211915-06-9•适应症：用于非瓣膜性心房颤动患者中风及血栓的预防•原研厂家：德国勃林格殷格翰•上市情况：2008年首先在德国上市，2010年10月FDA批准上市•化合物专利到期：2018年2月DrugName(s)PRADAXAFDAApplicationNo.(NDA)022512ActiveIngredient(s)DABIGATRANETEXILATEMESYLATECompanyBOEHRINGERINGELHEIMOriginalApprovalorTentativeApprovalDateOctober19,2010ChemicalType1Newmolecularentity(NME)ReviewClassificationPPriorityreviewdrugDrugNameActiveIngredientsStrengthDosageForm/RouteMarketingStatusRLDTECodePRADAXADABIGATRANETEXILATEMESYLATE达比加群酯甲磺酸盐75MGCAPSULE;ORALPrescriptionNoNonePRADAXADABIGATRANETEXILATEMESYLATE150MGCAPSULE;ORALPrescriptionYesNone•3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯•性状：白色固体熔点：128-129℃•分子式：C34H41N7O5分子量：627.73•药理作用：达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，是dabigatran的前体药物，属非肽类的凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的dabigatran。dabigatran结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。dabigatran可以从纤维蛋白一凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。•不良反应：达比加群酯用于抗凝治疗过程中也不可避免会出现出血现象。尤其在高剂量应用时，出血发生率更高。Eriksson等率先报道的达比加群酯剂量递增安全性研究即BISTROI研究，314例受试者术后4-8小时开始口服达比加群酯一日2次，每次12.5、25、50、100、150、200和300mg或一日1次150、300mg，结果表明，各组均未见大出血事件，但最高剂量组(一日2次，每次300mg)在接受治疗初始几日内20例受试者中就有2例出现多部位出血。小出血事件的发生具有明显的剂量相关性。其他不良反应，达比加群酯与依诺肝素相比无显著差异。受理号药品名称药品类型申请类型注册类型审评状态承办日期CXHL1300225甲磺酸达比加群酯化药新药3.1南京华威医药科技开发有限公司在审评2013-05-23CXHL1300227甲磺酸达比加群酯胶囊化药新药3.1在审评2013-05-23CXHL1300226甲磺酸达比加群酯胶囊化药新药3.1在审评2013-05-23JXHL1100036甲磺酸达比加群酯胶囊化药进口在审评2011-03-30JXHL1100037甲磺酸达比加群酯胶囊化药进口在审评2011-02-21JXHL0800006达比加群酯胶囊化药进口1.1制证完毕－已发批件2008-01-10JXHL0700113达比加群酯胶囊化药进口1.1制证完毕－已发批件2007-05-16J0402622达比加群酯胶囊化药进口1.1制证批准待发送2005-01-13达比加群酯的中国专利摘要申请号/公开号申报日期申报人专利名专利保护内容法律状态CN1023912502012.03.28石药集团欧意药业有限公司一种达比加群酯化合物、制备方法及其药物组合物达比加群酯的甲磺酸盐一水合物，其制备方法及药物组合物20120509实质审查的生效CN1025581532012.07.11北京阜康仁生物科技有限公司达比加群酯的新药用盐及其制备方法包括苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、草酸盐、乳酸盐、富马酸盐、酒石酸盐，及其口服制药20120711公开CN1026337132012.08.15南京康瑞医药化工有限公司达比加群酯中间体及其制备方法，以及制备达比加群酯的方法中间体20121003实质审查的生效CN026337772012.08.15天津药物研究所达比加群酯2-酮戊二酸盐及其制备方法和应用2-酮戊二酸盐，其水合物和/或溶剂化物20121003实质审查的生效CN1026337802012.08.15中国药科大学一类具有凝血酶抑制作用的一氧化氮供体，其制法以及医药用途达比加群酯的衍生物和盐，包括盐酸盐，氢溴酸，硫酸，碳酸，柠檬酸，湖泊苏，酒石酸，磷酸，乳酸，丙酮酸，乙酸，马来酸，甲磺酸，苯磺酸，对甲苯酸磺酸，阿魏酸20121003实质审查的生效CN1088702CWO98/3707519980216勃林格殷格翰二取代双环杂环，其制备法及作为药物的用途本发明是关于下通式的新颖二取代的双环杂环，也涉及其互变异构体，立体异构物及其混合物，以及其有价值的盐，特别是具有凝血酶的抑制作用及延长凝血酶时间的作用。达比加群酯的化合物专利，到2018年到期20030723专利权人的姓名或者名称、地址的变更20020807授权CN101600709WO2008/09592820080205贝林格尔·英格海姆国际有限公司制备苯并咪唑衍生物的方法发明涉及一种制备式1化合物的方法，其为在合成药物活性物质达比加群酯中有价值的中间产物。21212授权CN102612517WO2011/06108020120725贝林格尔.英格海姆国际有限公司制备达比加群酯的方法本发明涉及一种制备达比加群酯以及式(7)的类似化合物的改良方法。20121205实质审查的生效CN102066355WO2009/15321520090612贝林格尔.英格海姆国际有限公司达比加群酯的中间体的制备方法本发明涉及一种制备式1化合物的方法，其特征在于使式2的二胺通过与式3的二唑酮的反应转化成式4化合物，所述式4化合物不经分离，通过氢化及添加对甲苯磺酸和氨转化成式1的脒。20110720实质审查的生效达比加群酯的世界晶型专利摘要申请号/公开号申报人名称WO2008043759A1有US,JP,EP,CA同族专利，无CNBOEHRINGERINGELHEIM达比加群酯与各种酸成盐后得到晶型WO2011110876A1HU同族个人达比加群酯与多种酸成盐（晶型）及其制备方法WO20120077136A2个人衍生物及其盐的制备方法WO2012130834A1BOEHRINGERINGELHEIM达比加群酯的抗凝血酶用途•通用名：利伐沙班Rivaroxaban•商品名：拜瑞妥Xarelto•CAS：366789-02-8•适应症：用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成（VTE）•原研厂家：德国拜耳与美国的强生共同开发•上市情况：2008年在欧盟及加拿大等地上市，2009年6月在中国正式上市，2011年在美国上市，至今已在全球50多个国家上市。•化合物专利到期：2020年•晶型专利到期：2026年利伐沙班RivaroxabanDrugNameXARELTOActiveIngredient(s)•RIVAROXABANForm(s)andStrength(s)Available•TABLET;ORAL:10MG;15MG;20MG•TABLET;ORAL:10MG;15MG;20MGDrugNameandFDAApplicationNumberDosageForm/RouteStrengthMarketingStatusCompanyXARELTO(NDA#022406)TABLET;ORALMultipleStrengthsPrescriptionJANSSENPHARMSXARELTO(NDA#202439)TABLET;ORALMultipleStrengthsPrescriptionJANSSENPHARMS•5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1,3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺•分子式：C30H53N3O6分子量：551.76药理作用：利伐沙班是一种高选择性，直接抑制因子Xa的口服药物。通过抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。利伐沙班并不抑制凝血酶(活化因子II)，也并未证明其对于血小板有影响。不良反应：由于利伐沙班的药效学性质，用药过量可能导致出血并发症。尚无对抗利伐沙班药效的特异性解毒剂。如果发生利伐沙班用药过量，可以考虑使用活性炭来减少吸收。药代动力学：吸收：10mg的利伐沙班的绝对生物利用度较高(80-100%)。利伐沙班吸收迅速，服用后2-4小时达到最大浓度(Cmax)。进食对利伐沙班10mg片剂的生物利用度或Cmax无明显影响，因此服用利伐沙班10mg片剂的时间不受就餐时间的限制。利伐沙班的药代动力学基本呈线性，直至达到约每日1次15mg剂量。更高剂量时，利伐沙班显示出溶出限制性吸收，生物利用度和吸收随着剂量增高而下降。这一现象在空腹状态下比在饱食状态下更为明显。利伐沙班药代动力学的变异性中等，个体间变异性(CV%)范围是30-40%，但在手术当日和术后第1天暴露中变异性高(70%)。分布：利伐沙班与血浆蛋白（主要是血清白蛋白）的结合率较高，在人体中约为92-95%。分布容积中等，稳态下分布容积约为50升。代谢和消除：在利伐沙班用药剂量中，约有2/3通过代谢降解，然后其中一半通过肾脏排出，另外一半通过粪便途径排出。其余1/3用药剂量以活性药物原型的形式直接通过肾脏在尿液中排泄，主要是通过肾脏主动分泌的方式。利伐沙班原型是人体血浆内最重要的化合物，尚未发现主要的或具有活性的循环代谢产物。利伐沙班为低清除率药物。以1mg剂量静脉给药后的清除半衰期约为4.5小时。以10mg剂量口服给药后的清除率受到吸收率的限制，平均消除半衰期为7-11小时。受理号药品名称药品类型申请类型注册类型承办日期JXHL1300260利伐沙班片化药进口2013-07-30CXHS1300160利伐沙班没有相应制剂化药新药3.1齐鲁制药有限公司2013-07-30在审批JXHL1200422利伐沙班片化药进口2013-01-08JXHL1100480利伐沙班片化药进口2011-12-30JXHL0700418利伐沙班片化药进口1.12008-01-02JXHL0600292利伐沙班片化药进口1.12006-11-08JXHL0600291利伐沙班片中药进口2006-11-08JXHL0600293利伐沙班片化药进口1.12006-11-08JXHL0600294利伐沙班片中药进口2006-11-08预期这款药物的2013年销售峰值会超过20亿欧元（26.3亿美元）。今年第二季度，这款抗凝药物为拜耳带来2.19亿欧元的销售收入，是去年同期的3倍还多。进口药品数据区序号注册证号产品名称（中文）产品名称（英文）商品名（中文）商品名（英文）剂型（中文）规格（中文）包装规格（中文）生产厂商（英文）厂商国家（中文）发证日期有效期截止日产品类别药品本位码公司名称（英文）国家（中文）1H20130199利伐沙班片Rivaroxabantablets拜瑞妥Xarelto片剂10mg5片/盒，10片/盒BayerPharmaAG德国2013-03-182014-03-30化学药品86978269000317BayerPha