制药工程试验设计及计算方法

-1-1绪论在实际问题中，影响指标的因子往往有很多，这便是多因子的试验设计问题。多因素试验遇到的最大困难是试验次数太多，让人无法忍受。如果有十个因素对产品质量有影响，每个因子取两个水平进行比较，那么就有210＝1024个不同的试验条件需要比较，假定每个因素取三个水平比较的话，那么就有310＝59049个不同的试验条件，这在实际中是办不到的，因此我们只能从中选择一部分进行试验。选择哪些条件进行试验十分重要，这便是试验的设计。一个好的设计，可以通过少量试验获得较多信息，达到试验的目的。试验设计与数据分析一般分四步，一是试验的设计，二是进行试验，三是数据分析，四是验证试验。1.1试验设计（ExperimentalDesign）1.1.1什么是试验设计采用科学的方法去安排试验，处理试验结果，以最少的人力和物力消费，在最短的时间内取得更多、更好的生产和科研成果的最有效的技术方法。可以用在如下场合：•为提高产品的产量和质量而寻找最佳的或满意的工业参数搭配.•为开发新产品而寻找性能稳定和成本低廉的设计方案.•为控制生产过程而寻找描述过程的数学模型.•为证明一种新药对某种疾病是否在统计学意义上确有疗效.试验设计是合理安排试验，利用统计学方法对试验结果进行分析，得到合理的试验条件。试验安排得好，试验次数不多就能得到满意得结果；设计不好，次数既多，结果还不一定满意。常用的试验设计方法有正交试验设计法、均匀试验设计法、单纯形法等。1.1.2优化试验设计方法起源上世纪30年代，由于农业试验的需要，费歇(R.A.Fisher)在试验设计和统计分析方面做出了一系列先驱工作，从此试验设计成为统计科学的一个分支。上世纪40年代，在二次世界大战期间，美国军方大量应用试验设计方法。随后，F.Yates,R.C.Bose,O.Kempthome,W.G.Cochran,D.R.Cox和G.E.P.Box对试验设计都作出了杰出的贡献，使该分支在理论上日趋完善，在应用上日趋广泛。-2-50年代，日本统计学家田口玄一将试验设计中应用最广的正交设计表格化，在方法解说方面深入浅出为试验设计的更广泛使用作出了众所周知的贡献。1.1.3我国优化试验设计方法的应用60末期代，华罗庚教授在我国倡导与普及的“优选法”，如黄金分割法、分数法和斐波那契数列法等。数理统计学者在工业部门中普及“正交设计”法，即使在十年动乱中，正交试验设计仍然在农业的植树造林中得到了广泛的应用与推广。70年代中期，优选法在全国各行各业取得明显成效。1978年，七机部由于导弹设计的要求，提出了一个五因素的试验，希望每个因素的水平数要多于10，而试验总数又不超过50，显然优选法和正交设计都不能用，随后，方开泰院士和王元院士（中国科学院应用数学研究所）提出“均匀设计”法，这一方法在导弹设计中取得了成效。1.1.4优化试验设计试验设计在科学研究中的地位与意义试验设计方法是一项通用技术，是当代科技和工程技术人员必须掌握的技术方法。科学地安排实验，以最少的人力和物力消费，在最短的时间内取得更多、更好的生产和科研成果。简称为：多、快、好、省。优化试验设计试验设计广泛应用于化工、电子、材料、建工、建材、石油、冶金、机械、交通、电力等领域，提高试验效率、优化产品设计、改进工艺技术、强化质量管理。试验设计在工业生产和工程设计及科学研究中能发挥重要的作用，例如：提高产量、减少质量的波动，大大缩短新产品试验周期、降低成本；延长产品寿命。例1-12-甲基-5(4)-硝基咪唑是合成甲硝唑(Metronidazole)的中间体，工业上多采用浓硫酸溶解2-甲基咪唑后，加入助硝化剂于高温(140～160)℃滴加浓硝酸进行硝化反应然后降温、水稀释、碱中和、过滤、洗涤和干燥，得淡黄色固体粉末产物，收率为(50～65)%。针对以上合成方案，以传统的试验研究方法如何找到最佳的合成条件呢？设反应因素A为发烟硫酸中游离SO3含量，定为(5～15)%；因素B为反应温度，定为140～160℃；因素C为发烟硫酸对2-甲基咪唑硝酸盐量的摩尔配比，定为2～3。研究者的习惯是单因素条件试验，即变化一个因素而固定其它因素。如图1-1所示，首先固定B、C于B1、C1，使A变化；如果得出结果A3最好，则固定A于A3，C还是C1，使B变化；如果得出结果B2最好，则固定B于B2，A于A2，使C变化，试验结果以C3最好。于是得出最佳工艺条件为A3B2C3。-3-图1-1单因素条件试验示意图这样的试验设计有什么缺点呢？在这9次试验中，实际上有两次试验是在相同的条件下重复实验，即A3B1C1和A3B2C1各做了两次，故相当于只做了7次试验。各因素、水平出现的机会是极不均等的，其中A3、C1各出现了7次，B1和B2各出现了4次，其他水平都只出现过1次。简单比较法认为最佳工艺条件为A3B2C3。但在实验过程中我们只知道A3是在B1C1的情况下好于A1或A2，至于在B2C2的情况下是否A1或A2，并未做实验，只能说这是一种估计。因此A3B2C3是否最优条件是不确定的。试验设计是数理统计的一门重要分支，它的主要内容是讨论如何合理安排试验，以及试验后的数据如何分析等。合理地安排试验，可以减少试验次数，同时兼具全面试验的合理性。精密的试验，可靠的数据，是进行统计分析工作和获得正确结论的基础。试验设计能够指导实验工作，但不能代替实验工作。实验中误差越小，即实验精度越高，对因素效应的判断越灵敏。反之如果试验误差较大，又会得不出正确得结论。1.2试验设计模型先了解几个基本概念。指标（Index）用于衡量试验结果好坏的特征值。又称响应变量。定量指标：用测量结果表示的指标，（用测量仪器）如电阻器的电阻、橡胶件的温度、粮食的产量。定性指标：用等级评分等表示的指标。（组织专家评判组）如药物的疗效，布料的柔软度，平面的光滑度。测量数据比定性数据含有更多信息，故在试验中要尽量选用定量指标，不得以的场合选用定性指标。因子（Factor）:又称因素。影响试验结果的因素，常用A，B，C等表示。可控因子：对其水平可作审慎改变的因子。如，反应温度，反应时间，原料产地，原料配比等。-4-不可控因子:又称噪声因子或误差因子：在实际操作中不能控制其水平的因子。或难以控制其水平的因子。或要花费昂贵才能控制其水平的因子。或试验人员尚未意识到对试验结果会有影响的因子。如，环境的温度与湿度、机器的老化、电源电压的波动等。水平（Level）:因子所处的状态。常用A1，A2，B1，B2等表示。可以用黑箱模型来描述试验过程，如图1－2所示：图1－2试验过程黑箱模型可控因子在试验过程中唱主角。噪声因子会对试验结果起干扰作用，它是引起指标数值波动的“元凶”，或是说是引起试验误差的源泉。噪声因子的影响不可能全部消除，但可削弱。所谓试验设计结果分析就是对可控因子及噪声因子（即试验偶然误差因子）进行统计学比较。1.3数值计算(NumericalComputation)的重要性化学化工领域涉及面广，化工过程计算、模型模拟、量子化学计算、人工智能、试验设计结果分析等等都要用到各种数值分析方法。1.4参考书目及工具软件[1]邓勃，分析测试数据的统计处理方法，北京，清华大学出版社，1995。[2]郑用熙，分析化学中的数理统计方法，北京，科学出版社，1986。[3]焦云飞，分析化学中常用数理统计方法，贵阳，贵州人民出版社，1990。[4]洪楠，SPSS（forWindows统计分析教程，北京，电子工业出版社，2000。[5]秦建侯等编著，分析测试数据统计处理中计算机的应用，化学工业出版，1990。[6]钟秦等，化工数值计算，化学工业出版社，2003。[7]李庆扬等，数值分析，清华大学出版社，2001。[8]蔡必楷等，化工原理程序设计，山西高校联合出版社，1994。-5-[9]化学计量学，中国石化出版社，2003。[10]SPSS，SPSS是软件英文名称的首字母缩写，原意为StatisticalPackagefortheSocialSciences，即“社会科学统计软件包”。但是随着SPSS产品服务领域的扩大和服务深度的增加，SPSS公司已于2000年正式将英文全称更改为StatisticalProductandServiceSolutions。和SAS相同，SPSS也由多个模块构成，在最新的16版中，SPSS一共由十个模块组成，其中SPSSBase为基本模块，其余九个模块为AdvancedModels、RegressionModels、Tables、Trends、Categories、Conjoint、ExactTests、MissingValueAnalysis和Maps，分别用于完成某一方面的统计分析功能，它们均需要挂接在Base上运行。SPSS软件只吸收较为成熟的统计方法，而对于最新的统计方法，SPSS公司的做法是为之发展一些专门软件，如针对树结构模型的AnswerTree，针对神经网络技术的NeuralConnection、专门用于数据挖掘的Clementine等，而不是直接纳入SPSS。[11]SAS，是美国SAS软件研究所研制的一套大型集成应用软件系统，具有完备的数据存取、数据管理、数据分析和数据展现功能。尤其是创业产品—统计分析系统部分，由于其具有强大的数据分析能力，一直为业界著名软件，在数据处理和统计分析领域，被誉为国际上的标准软件和最权威的优秀统计软件包。[12]MATLAB,名称源自MatrixLaboratory，由美国MathWorks公司开发。它是一种科学计算软件，专门以矩阵的形式处理数据。MATLAB将高性能的数值计算和可视化集成在一起，并提供了大量的内置函数，从而被广泛地应用于科学计算、控制系统、信息处理等领域的分析、仿真和设计工作。[13]Minitab，是美国宾州大学研制的国际上流行的一个统计软件包，其特点是简单易懂，在国外大学统计学系开设的统计软件课程中，Minitab与SAS、BMDP相互并列，有的学术研究机构甚至专门教授Minitab之概念及其使用。MinitabforWindows统计软件比SAS、SPSS等小得多，但功能并不弱，特别是它的试验设计与质量控制等功能。MiniTab提供了对二维工作表中的数据进行分析的多种功能，包括：基本统计分析、回归分析、方差分析、多元分析、非参数分析、时间序列分析、试验设计、质量控制、模拟、绘制高质量三维图形等，从功能来看，Minitab除各种统计模型外，还具有许多统计软件不具备的功能——矩阵运算。-6-2数理统计概念初步统计知识已经经历了上千年的历史，而“统计”一词并非一开始就有。“统计”一词最早出现在中世纪拉丁语Status中，意思是指各种现象的状态和状况。由这一词根组成的意大利语Stato表示“国家”的概念，也含有国家结构和国情知识的意思。十八世纪德国政治学教授亨瓦尔（G.Achenwall）在1749年所著《近代欧洲各国国家学纲要》一书绪言中，正式提出了“Statistika”（统计）这个词。那时的统计是指“国家显著事项的比较和记述”或“国势学”，认为统计是关于国家应注意事项的学问。此后，各国相继沿用“统计”这个词，并把这个词译成各国的文字，法国译为Statistique，意大利译为Statistica，英国译为Statistics，日本最初译为“政表”、“政算”、“国势”、“形势”等，直到1880年设立了统计院，才确定以“统计”二字正名。1903年（清光绪廿九年）由钮永建、林卓南等翻译了四本横山雅南所著的《统计讲义录》一书，“统计”这个词从日本传到我国。1907年（清光绪卅三年）彭祖植编写的《统计学》在日本出版，同时在国内发行，这是我国最早的一本统计学书籍。从此，统计一词就成了记述国家和社会状况的数量关系的总称。2.1基本概念1）准确度（Accuracy）实验值和真值之间相符的程度。2）精密度（Precision）各实验值彼此之间相符的程度。精密度是保证准确度的先决条件，没有好的精密度就不能有好的准确度，但良好的精密度并不一定有好的准确度。重复性（Repe