第十二章维生素2019

第十二章维生素Vitamin维生素的概念维生素（Vitamin）是维持人类机体正常代谢功能所必需的营养物资，主要作用于机体的能量转移和代谢调节，人体内不能合成或合成量很少，必需由食物中提供。维生素不同于蛋白质、脂肪、氨基酸。需要量少，缺乏会导致疾病，过多使用也会导致中毒。TheOriginofVitaminThetermvitawassuggestedin1912todiscribethelife-promotingorganiccompoundswenowcallvitamins.Theoriginaltermwasacombinationofvita,meaninglife,andamine,becauseallvitaminswerethoughttobeamines.Whenitwasdiscoveredthatnotallvitaminsareamines,thefinalewasdiscarded.有关维生素最早期的研究1740年，BritishnavydoctorJamesLinde做了有关坏血病（Scurvy）的研究。坏血病为海军常见疾病，易出血，伤口不易愈合，牙齿容易掉等等。实验方案，12个坏血病人，分为两组，一组给吃桔子、柠檬。另一组不让吃这些水果，前一组几天后好转，后一组病情越来越恶化。实验证明DoctorLinde’sideawascorrect.维生素缺乏易导致的疾病缺乏维生素A患干眼病、夜盲症。缺乏维生素B1易患脚气病Beriberi缺乏维生素C易患坏血病Scurvy缺乏维生素D易患佝偻病Rickets维生素缺乏症的治疗可以追溯到我国古代文献记载。孙思邈指出动物肝脏可以治疗夜盲症。也有记载用谷皮煎汤防治脚气病。维生素的分类水溶性VB族、Vc、烟酸、烟酰胺、肌醇、叶酸及生物素脂溶性A、D、E、K维生素分类注：1970年代中期，在一个相关的国际会议上把13种维生素分成上述两大类一、脂溶性维生素一、维生素A1931年Karrer从鱼肝油中得到视黄醇（Retinol）纯品并确定结构，维生素A是维生素中阐明结构最早的一个化合物。(1)来源：动物来源－食物，肝、奶、蛋黄等。海洋鱼类肝脏油中含量丰富。植物来源：β－胡萝卜素、玉米黄素等。VitaminA家族结构视黄醇视黄醛视黄酸Β-胡萝卜素维生素A为二萜类化合物维生素A醋酸酯VitaminAAcetateOO化学名：（全E型）-3，7-二甲基-9-（2，6，6-三甲基-1-环己-1-烯基）-2，4，6，8-壬四烯-1-醇醋酸酯OHHβ－胡萝卜素玉米黄素植物中至少有10中胡萝卜素可转化为VitaminA，其中，α、β、γ-Carotene及玉米黄素最重要，β-胡萝卜素在小肠15、15‘加氧酶作用得到两分子Retinol维生素Aβ-胡萝卜素玉米黄素维生素AOHCH3CH3CH3CH3CH3维生素A维生素A为含有β－白芷酮环的不饱和一元醇类，侧链上有四个双键，理论上有16个顺反异构体，维生素A为全反型（Alltrans）由于空间障碍，只有其顺式异构体最稳定。由于空间障碍，目前只有6个异构体存在。维生素AOHCH3CH3CH3CH3CH3维生素A维生素A的构效关系：1）Δ5环己烯为必需基团，增加环内双键，活性下降。2）Δ5环己烯双键必需和侧链双键共轭，否则活性丧失。3）顺反异构体对活性有影响，全反型活性最强，其它活性均下降，新维生素Aa（13-Z型）效率为A的75％。4）增长或缩短侧链时，活性大为减小。5）伯醇基酯化或将羟甲基换为醛基时，活性不变，换为羧基，得到维生素A酸，对早期癌变和多种皮癬有效。维生素A4个双键须与环内双键共轭，否则活性消失，增长或缩短脂肪链，活性大为降低增加双键数目活性下降酯化或换成醛基，活性不变，但换成羧基时，活性仅为VitaminA的1/10双键氢化或部分氢化时，活性丧失维生素A的构效关系OH维生素A的性质VitaminA对酸不稳定，遇酸脱水生成脱水VitaminA，活性仅为0.4％VitaminA。VitaminA可与三氯化锑反应，生成深蓝色。VitaminAAcetate的化学稳定性比VitaminA好，临床上用醋酸酯或棕榈酸酯溶解于植物油中应用。维生素A的代谢维生素A酸（维甲酸）CH3CH3CH3COOHCH3CH31970年代，维甲酸最早用于治疗常见的皮肤病，痤疮、牛皮癣、银屑病，粉刺等。1986年，上海第二医学院王振义教授发明用维甲酸治疗白血病效果达到80％，1994年获国际上最有权威的癌症研究大奖－美国“凯特林医学奖”，10万美元奖金，但是没有申报专利。1986年，王振义教授在体外试验取得成功的基础上，首次用全反式维甲酸治疗一位5岁小女孩急性早幼粒细胞白血病，获得成功，挽救了患者的生命，获得国际声誉。也是首次用自然物质纠正癌细胞。急性早幼粒细胞白血病只是白血病中的少数，更多的白血病治疗方法还有待开发。王振义院士关于异维A酸治疗痤疮的新闻中国医药报2019年4月6日，北京诺华制药有限公司在京召开新闻发布会，宣布该公司推出的治疗痤疮的外用药物异维A酸（安素丝）在我国正式上市。当前治疗痤疮的常用药物有外用和口服维A酸类药物、外用过氧化苯甲酰、抗生素或雌激素等。其中外用维A酸类药物是治疗痤疮的基本药物，具有抗粉刺形成和溶解粉刺作用，并有抗微生物作用。但最早开发的全反式维A酸遇光和氧化剂易分解，有明显的“维A酸皮炎”副作用。这一新药为13-顺式维A酸，是全反式维A酸转变为顺式结构的分子。临床研究显示，该药外用时除能调节表皮细胞分化外，外用6周后，可减少皮脂分泌达30%以上，还能抑制白细胞的趋化作用（抗炎作用）；与全反式维A酸只能晚上用不同，其光敏性低，白天也可使用，且局部刺激性显著性下降（由全反式的36%降至4%），大幅度改善临床耐受性。维生素D3VitaminD3早在1800年就知道儿童佝偻病与日光照射有关。1922年，Mccollum发现在热鱼肝油中通入氧气仍有抗佝偻病作用。1930年，Askewd分离出维生素D2。1932年，Windaus等分离出VitaminD3并确定了结构。1948年确定了它们的立体化学结构。1960年全合成成功。天然维生素D至少有十种，其中主要是VD2和VD3VitaminD维生素D化学结构维生素D2麦角骨化醇Ergocalciferol维生素D3胆骨化醇ColecalciferolOHOH维生素D3的来源OHOHCH2OH维生素D37－脱氢胆固醇胆固醇－2HUV7-脱氢胆固醇胆固醇维生素D3维生素D2的来源OHCH2OH麦角甾醇维生素D2UV麦角甾醇维生素D2体内维生素D3的调控维生素D的活性结构1968年Deluca等分离出25－羟基VitaminD3（骨化二醇Calcifediol），1971年又分离出1α，25－二羟基VitaminD3（骨化三醇，Calcitriol）25－羟基维生素D3为肝中贮存形式和血液中转运形式。25－羟基维生素D3再经过肾近侧小管上皮细胞线粒体25－OHVitaminD3－1α羟化酶催化生成1α，25－二羟基VitaminD3为真正的活性体。CH2OHCH2OHOH25-OH-VitD3肝CH2OHOHOHCH2OHOHOH24,25-(OH)2-VitD3无活性1α-25-(OH)2-VitD3肾肝肾无活性维生素D3类药物的发展VitaminD3体内生物转化的了解，考虑直接应用Calcitriol作为药物使用，实际上儿童和成人体内肝及肾脏转化酶足够应用转化VD3，体外合成1α，及25OH很费事，所以，主要是用VD3，Calcitriol也收载药典。老年人肾中的1α－羟化酶活性几乎丧失，对这类人来讲，作用甚微。1973年Bortou首先合成阿法骨化醇Alfacalcidol，1981年成功用于临床。维生素D的药理作用VitaminD促进小肠粘膜对钙磷的吸收，促肾小管对钙磷的吸收，促进骨代谢，维持血钙、血磷的平衡。VitaminD缺乏时儿童得佝偻病，出现骨骼畸形，骨质疏松，多汗等；成人骨软化，骨骼含有过量未钙化的基质，出现骨骼疼痛，软弱乏力等症状。临床上常用VitaminD防治佝偻病、骨软化症及老年性骨质疏松症。维生素E醋酸酯VitaminEAcetateOOCH3R1R2CH3CH3CH3CH3CH3CH3O维生素E的发展历史1922年Evans和Bishop发现一种脂溶物质有抗不育作用，故将VitaminE又名为生育酚(Tocopherol)。VitaminE是一种生理活性相似、具有生育酚基本结构的天然化合物的统称。现确定其结构为生育酚和生育三烯酚两类。由于苯并二氢吡喃环上甲基的数目和位置的不同，生育酚和生育三烯酚又各有四个同类物即α、β、γ、δ。OOCH3R1R2CH3CH3CH3CH3CH3CH3ORlR2－CH3－CH3α-生育酚－CH3－Hβ-生育酚－H－CH3γ-生育酚－H－Hδ-生育酚取代基化学名称OOCH3R1R2CH3CH3CH3CH3CH3CH3O取代基化学名称RlR2－CH3－CH3α-生育三烯酚－CH3－Hβ-生育三烯酚－H－CH3γ-生育三烯酚－H－Hδ-生育三烯酚维生素E的化学性质具强还原性，被三价铁氧化生成生育醌，和二价铁，后者与2，2‘－联吡啶生成血红色络合物。OOHC16H33+Fe3++Fe2+Fe2++NN32+3血红色NNFeOHC16H33OOH血红色维生素E的化学性质维生素E侧链上的叔碳原子（C-4’,C-8’,C-12’）易自动氧化，生成相应的羟基化合物。本品乙醇溶液与硝酸共热，则生成生育红，溶液显橙红色。OOHC16H33HNO375℃OOOC16H33橙红色橙红色维生素E的化学性质VitaminE在无氧的条件下对热稳定，加热至200℃也不被破坏，但对氧十分敏感，遇光、空气可以氧化。OOHC16H33OOOC16H33OHOOC16H33OOC16H33α－生育酚二聚体α-生育醌α-生育醌α-生育酚二聚体α-TocopherolAcetate代谢途径维生素E的构效关系VitaminE的构效关系研究表明：分子中羟基为活性基团，且必须与杂环氧原子成对位。苯环上甲基数目减少和位置改变，均导致活性降低；缩短或除去分子中侧链，活性降低或丧失：VitaminE的立体结构对活性也有影响，左旋VitaminE的活性仅为天然品右旋VitaminE活性的42％，故天然右旋VitaminE的活性最强。维生素E的合成本品的合成是由三甲基氢醌与消旋异植醇或植醇缩合得消旋α-Tocopherol，然后成酯而得本品。OHOHOH△+OOHZn,CH3COONaOOO维生素E的药理作用VitaminE与动物的生殖功能有关，具有抗不育作用。VitaminE的氧化作用、对生物膜的保护、稳定及调控作用，综合为抗衰老作用。临床用于习惯性流产，不孕症及更年期障碍，进行性肌营养不良，动脉粥样硬化等的防治。可用于延缓衰老。长期过量服用VitaminE可产生眩晕、视力模糊，并可导致血小板聚集及血栓形成。维生素KVitaminK维生素K是一类结构相似的具有凝血作用的维生素总称。广泛存在于绿色植物中，在菠菜、白菜、萝卜等含量最丰富。瘦肉、牛肝、猪肝、蛋黄也有较高的含量。多数微生物能够合成维生素K。1939年确定了化学结构和人工合成。常见的维生素K有：K1、K2、K3、K4、K5等，都为二甲醌衍生物，其中K3生理活性最强。维生素K1维生素K2维生素K化学结构维生素K1、K2为天然维生素K合成维生素K类维生素K3作用快而持久注射剂维生素K4维生素K5口服使用OOSO3NaCH3OCOCH3OCOCH3CH3OHNH2维生素K3化学名：1,2,3,4-四氢-2甲基-1,4-二氢-2萘磺酸钠盐三水合物又名：亚硫酸氢钠甲萘醌CH3OOSO3Na.3H2O维生素K3合成2-甲基萘氧化生成甲萘醌后，再与亚硫酸氢钠饱和水溶液在40℃以下反应，冷至0℃，即析出本品CH3