解读《2015ATA成人甲状腺结节与分化型甲状腺癌指南》

解读《2015ATA成人甲状腺结节与分化型甲状腺癌指南》成人甲状腺结节在临床十分常见，大多均为良性病变，无需特殊处理。进行良恶性鉴别、排除甲状腺癌是甲状腺结节的临床诊治重点。受年龄、性别、辐射暴露史、家族史以及其他危险因素的影响，甲状腺结节的恶性率在7-15%之间。近年来分化型甲状腺癌（DTC）的发病率呈急剧上升趋势。自1996年美国甲状腺协会(ATA)发布《甲状腺结节与DTC治疗指南》至今已近20年。在此期间，依据大量研究结果和进展，ATA曾对指南进行过多次更新。国内目前对于甲状腺结节和DTC的诊疗原则主要基于2009年ATA修订指南，以及中华医学会内分泌学分会、普通外科分会、核医学分会、中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会等四学会于2012年共同制定的《中国甲状腺结节和分化型甲状腺癌指南》。2015年10月，ATA通过对近年来最新循证医学证据的总结，对指南再次做出更新，与2009年旧版相比，新版除更加详细论述了甲状腺癌术前、术中、术后管理和同位素碘清甲治疗，提出了动态风险评估及其对随访策略的影响。新版指南内容宏大、篇幅较长，为方便阅读和学习，本文对其中甲状腺结节部分的主要内容进行翻译和解读。甲状腺结节概述甲状腺结节是一种甲状腺内部的离散病变，从放射学角度看，与周围的甲状腺实质部分截然不同。有些可触及病变与影像学上的显著异常并不符合，严格意义上这种异常并不能定义为甲状腺结节。通常，甲状腺结节大小＞1cm时，临床上具有显著的癌症风险，应进行评估。少数＜1cm的结节，如果合并可疑症状、相关淋巴结节肿大或其他临床高危风险，如幼儿时期头颈部放射史、一级亲属甲状腺癌家族史等，也需要进一步评估。即使没有超声检查和临床警示性体征支持，小于1cm的结节也有可能进展为肿瘤和甚至导致死亡，但这种情况极少发生。考虑到医疗成本效益因素，如果对所有甲状腺小结节都按照怀疑甲状腺癌处理，其诊治风险会远大于获益。简而言之，绝大多数甲状腺结节的恶性风险都很低，而且大部分甲状腺癌对人体健康的威胁也很小，并且可以被有效治疗。对于存在甲状腺滤泡细胞癌家族史的健康人群，进行常规筛查有利于疾病的早期诊断，但目前还没有证据证明，超声筛查可以降低甲状腺癌的发病率和死亡率，因此，指南对健康人群行常规超声筛查持中立态度。（不推荐，证据不足）甲状腺结节的检查和随访1血清促甲状腺激素（TSH）甲状腺结节患者应首先进行血清TSH检测。（强烈建议，中等质量证据）如果TSH低于正常，应进行甲状腺核素扫描（首选123I）。（强烈建议，中等质量证据）如果TSH值正常或偏高，不建议立即进行甲状腺核素扫描。（强烈建议，中等质量证据）2血清甲状腺球蛋白（Tg）Tg不是甲状腺癌的敏感、特异性指标，在大多数甲状腺疾病中均会升高。不推荐对甲状腺结节患者常规检查Tg。（强烈建议，中等质量证据）3血清降钙素甲状腺结节患者是否需要常规检查血清降钙素，指南对此持中立态度，既不推荐也不反对。（证据不足）418FDG-PET扫描经超声确诊的甲状腺结节如果对18FDG-PET呈局灶性摄取，提示甲状腺癌风险增加，建议对其中大于1cm的结节行细针穿刺活检。（强烈建议，中等质量证据）如果18FDG-PET呈弥散性摄取，再加上慢性淋巴细胞性甲状腺炎的超声和临床证据，无需再进行影像学检查或细针穿刺。（强烈建议，中等质量证据）5甲状腺超声检查对于已知或怀疑存在甲状腺结节的所有患者，均应进行甲状腺及颈部淋巴结超声检查。（强烈建议，高质量证据）6超声(US)引导下甲状腺细针穿刺（FNA）只要符合临床应用指征，FNA是评估甲状腺结节的推荐方法。（强烈建议，高质量证据）下列情况不建议甲状腺FNA：a超声下结节最大直径（强烈建议，中等质量证据）b纯囊性结节。（强烈建议，中等质量证据）7甲状腺细针穿刺细胞学检查甲状腺FNA细胞学诊断报告的出具应依据甲状腺细胞病理学Bethesda报告系统。（强烈建议，中等质量证据）a细胞学检查结果呈良性如果甲状腺结节的细胞学检查呈良性，无需立刻进行更多诊断检查及治疗。（强烈建议，高质量证据）b细胞学检查结果呈恶性如果细胞学检查结果为原发性甲状腺恶性肿瘤，通常建议手术治疗。（强烈建议，中等质量证据）c细胞学检查结果不确定如果甲状腺结节的初次细胞学检查无法确诊，应在超声引导下重复FNA，如可行，应当场进行细胞学评估。（强烈建议，中等质量证据）对于多次细胞学检查未能确诊的结节，如果不伴有超声高危征象，可保持密切观察或行手术切除后进行病理诊断。（弱推荐，低质量证据）对于多次细胞学检查未能确诊的结节，如果合并超声高危表现、或在超声监测期间结节持续增大（直径增长超过20%）、或存在临床恶性肿瘤危险因素，应考虑手术治疗并进行组织病理诊断。（弱推荐，低质量证据）8几种特殊细胞检查学检查结果a意义不明的滤泡性病变/不典型病变(AUS/FLUS)对于AUS/FLUS细胞学检查结果，在参考临床、超声不良特征后，应重复进行FNA或分子检测，进一步评估结节恶性风险，以此取代长期监测或诊断性手术。临床决策时应考虑到患者个人意愿及可行性。（弱推荐，中等质量证据）如果未重复进行FNA细胞学检查和/或分子检测，或者检查结果不明确，应根据临床危险因素、超声形态，以及患者个人偏好，对AUS/FLUS的甲状腺结节进行长期监测或手术切除。（强烈建议，低质量证据）b甲状腺滤泡肿瘤/可疑滤泡性肿瘤（FN/SFN）一直以来，诊断性手术切除是处理FN/SFN细胞结节标准处理方法。然而，结合临床和超声特点，也可通过分子检测进行结节恶性风险评估，以取代直接手术。临床决策还应考虑到患者个人意愿以及可行性。（弱推荐，中等质量证据）如果未进行分子检测检查，或者检查结果不明确，应通过外科手术切除FN/SFN结节，并进行明确诊断。（强烈建议，低质量证据）c可疑恶性（SUSP）如果细胞学检查疑为乳头状癌，应根据临床危险因素、超声特征、患者意愿，以及突变测试结果，采取同恶性细胞学的手术治疗方法。（强烈建议，低质量证据）对于SUSP甲状腺结节，如果突变测试结果有望改变手术决策，结合临床、超声特征，可考虑对BRAF或7-基因突变标记物组（BRAF，RAS，RET/PTC，PAX8/PPARγ）进行突变测试。（弱推荐，中等质量证据）对于通过FNA细胞学检查未能明确性质的结节(AUS/FLUS,FN,SUSP)，不推荐常规进行18FDG-PET检查评估良恶性。（弱推荐，中等质量证据）9细胞学检查未能明确性质的甲状腺结节对细胞学检查未能明确性质的单发结节，考虑手术时，首选术式为甲状腺部分切除术。并根据临床或超声特征、患者个人偏好、分子检测结果等进行适当调整。（强烈建议，中等质量证据）对于细胞学检查疑似恶性的性质未确定结节，由于恶性风险升高，应首选甲状腺全切除术，尤其是对于特定肿瘤已知突变、超声形态可疑、直径较大（＞4cm）、患者存在放射线照射或甲状腺癌家族史。甲状腺部分切除术后仍有未明确的恶性结节，推荐行甲状腺全切术。（强烈建议，中等质量证据）如果双侧甲状腺结节中存在性质未确定结节，对于伴有显著合并症、或倾向接受双侧甲状腺切除以避免未来重复手术可能的患者，可接受甲状腺全切术。（弱推荐，低质量证据）10甲状腺多发结节的评估具有多个1cm甲状腺结节的评估方法与只有单个1cm甲状腺结节相同。考虑到每个1cm结节都独立具备恶性风险，多发结节患者需进行FNA检查。（强烈建议，中等质量证据）存在多个＞1cm结节时，应首先对超声形态可疑的结节进行穿刺。根据不同结节的超声形态和大小优先选取FNA检查。（强烈建议，中等质量证据）如果没有超声可疑形态结节，提示恶性可能性极低，可仅对最大结节（2cm）进行穿刺，或保持长期超声随访而不必行FNA检查。（弱推荐，低质量证据）血清TSH浓度低于正常或处于正常下限，提示可能存在自发结节。此时，可考虑甲状腺核素扫描（优选123I）检查，并与超声图像对比，以确定每个＞1cm结节的功能。对无功能结节应考虑FNA检查，其中，超声形态高度可疑结节是首选检查对象。（弱推荐，低质量证据）11FNA分子检测根据检测用途，可将分子标志物分为诊断类（疾病状态分类）、预后或预测目标类（特定治疗方法的可能获益或风险信息）。临床应用中，应在通过CLIA/CAP认证的分子实验室或其他国际等效机构中进行分子检测，保证检测质量是首要考虑因素。（强烈建议，低质量证据）进行分子检测时，患者应被告知检查的的潜在益处、局限性，以及对指导治疗和长期临床意义的不确定性。（强烈建议，低质量证据）12对FNA细胞学良性结节的随访对于超声高度可疑的结节，应在12个月内复查超声或行超声引导下FNA。（强烈建议，中等质量证据）对于超声低到中度可疑结节，应在12-24个月内重复超声检查。如出现超声形态变化（至少有两个结节增大20％且最少增大2毫米或者体积变化超过50%），或出现新的可疑超声形态，应重复FNA，或持续随访超声，观察形态变化。（弱推荐，低质量证据）对于超声极低可疑结节（包括海绵状结节），超声随访的间隔时间应大于两年。（无弱推荐，不充分的低质量证据）如果重复超声引导下细针穿刺，两次结果均为良性，无需再对该结节恶性风险进行超声监测。（强烈建议，中等质量证据）13对不符合FNA检查指证结节的随访对于超声高度可疑结节，在随后6-12个月中重复超声检查。（弱推荐，低质量证据）对于超声低度到中度可疑的结节，在随后12-24个月中重复超声检查。（弱推荐，低质量证据）对于超声极低度可疑的＞1cm结节（包括海绵状结节）和单纯性囊肿，超声检查对监测恶性风险的作用不明，检查间隔时间应超过2年。（不推荐，证据不足）对于超声极低度可疑的＜1cm结节，无需进行常规超声随访。（弱推荐，低质量证据）对于无超声高度怀疑特征的＜5mm结节，无需进行常规超声随访，或在2年后复查超声。（弱推荐，低质量证据）良性甲状腺结节的药物和手术治疗一般不推荐对碘充足的良性甲状腺结节患者进行TSH抑制治疗。虽然这种疗法可适度改善病症，但潜在危害远大于益处。（强烈建议，高质量证据）良性实性结节患者应摄入足量碘。如果饮食中摄入不足，建议每天服用含150微克碘的补充剂。（强烈建议，中等质量证据）重复活检后的良性结节，如果出现持续增长、体积较大（4厘米），可能会引起压迫症状，应视临床需要选择手术治疗。（弱推荐，低质量证据）如果结节持续生长，尽管经FNA检查确认为良性，仍应定期进行监测。大多数无症状结节在无干预的情况下也会有一定幅度的增长。（强烈建议，低质量的证据）对于细胞学良性的复发性囊性甲状腺结节，如出现压迫症状、或出于美容考虑，可考虑手术切除或行经皮酒精注射治疗（PEI）。（弱推荐，低质量证据）对于细胞学良性的增长型结节，目前还没有推荐甲状腺激素治疗的证据。（不推荐，证据不足）孕妇甲状腺结节的管理对于甲状腺功能正常或减退的孕妇，可以行甲状腺结节FNA检查。（强烈建议，中等质量证据）对于血清TSH水平降低且仍已持续16周以上的妊娠女性，FNA可推迟到怀孕和哺乳期结束后。如果血清TSH仍然较低，可应用放射性核素扫描评估结节功能。（强烈建议，中等质量证据）如果在孕早期通过细胞学检查确诊甲状腺乳头状癌（PTC），应进行超声监测。如PTC在妊娠24-26周前显著增长，或通过超声检查发现颈部淋巴结肿大等可疑转移性疾病，应考虑在妊娠后期进行手术；如病变在妊娠中期保持稳定，或者在妊娠后半期才被确诊，手术可推迟到分娩后。（弱推荐，低质量证据）FNA疑似诊断PTC时，应通过甲状腺激素治疗将孕妇血清TSH水平维持在0.1-1.0mU/L之间。（弱推荐，低质量的证据）总结2015ATA新版指南系统总结了甲状腺结节的检查、随访和治疗，对临床实践具有重要指导作用。