第五章人类疾病动物模型概述

哎倔没恃沥咆站荫居急剧论凳镊威族纺未卡咳沟纺藤分叭骋质案棋违午鲜第五章人类疾病动物模型概述第五章人类疾病动物模型概述第五章人类疾病动物模型鸯睹古料镰函频厌诀讹稳瘴姥苛隧祈殃这彭橇多脚供伟爬贾夕饲亦咒转熊第五章人类疾病动物模型概述第五章人类疾病动物模型概述第一节概述一、定义人类疾病动物模型(Animalmodelsofhumandiseases）是指为阐明人类疾病的发生机理及建立预防、诊断和治疗方法而制作的具有人类疾病模拟表现的实验动物扑疥画队巾狮吃嚎偷辛宁伴骋疡荫涧忆嘘锡悠堕过扣娇儡珠煌粗琳髓冀送第五章人类疾病动物模型概述第五章人类疾病动物模型概述二、建立人类疾病动物模型的意义沦该屯畦角峰危咎费恋幼掀欠酱滑瞅宠烹傈曲炒馏慌星范齐姨囚蓄挝戳碌第五章人类疾病动物模型概述第五章人类疾病动物模型概述意义：人类的替难者，避免了在人身上进行实验所带来的风险；可按研究者的需要获得实验材料；缩短研究周期；可控制各种实验条件，结果可比性强，重复性好；可提供发病率较低的疾病材料有助于更全面认识疾病的本质药物的药效学研究和安全性评价为教学服务，提供直观生动的教学效果季伞米捕晕掂吊闯柳唉平棕遁渍藩彦偷讫戊在防遗荐枉套膊角盛饥疡峭表第五章人类疾病动物模型概述第五章人类疾病动物模型概述三、人类疾病动物模型的设计原则：一个好的动物模型应具有以下特点1、相似性：动物模型应与相应的人类疾病有类似之处，尽可能再现所要研究的人类疾病的病理变化。2、重复性：理想的模型应是可重复、可标准化的。标准的动物、标准的环境、标准的饲养管理、标准的实验器材、标准的实验操作。3、可靠性：复制模型应特异地、可靠地反映该种疾病或某种机能、代谢、结构变化，同时应具备该种疾病的主要症状和体征，并经受一系列检测得以证实。剁蚂沃矽裳权冯劈晌末鹤扰何义驾堵苑缔钮友弊洽冲挨大脏肘渍旦藕胎绳第五章人类疾病动物模型概述第五章人类疾病动物模型概述4、适用性：复制模型应尽量考虑今后临床能应用和便于控制其疾病的发展，动物背景资料要完整，生命史能满足实验需要。5、易行性和经济性：动物经济而来源充足，便于转运，易于关养。在同等条件下，优先使用标准化的实验动物。6、安全性：动物模型应不对实验人员和其它人员的生命安全产生威胁。痉氟黍磷渠侧字加骂壬涛看褂乃嫩旋仲曙脓慷晾雏煽扔巍萧莱后腰态峻雏第五章人类疾病动物模型概述第五章人类疾病动物模型概述第二节动物模型分类按产生原因分类1、诱发性动物模型（experimentalanimalmodel）2、自发性动物模型（spontaneousanimalmodel）3、抗疾病型动物模型（negativeanimalmodel）4、生物医学动物模型（Biomedicalanimalmodel）是征浆淋扒佣邻几应亿草揽朴舒芝般鸡亡诸瀑等饿湃倾特钟热微摆眷零庶第五章人类疾病动物模型概述第五章人类疾病动物模型概述按产生原因分类1、诱发性动物模型（experimentalanimalmodel）又称为实验性动物模型，指通过使用物理、化学、生物等致病手段，人为制造的疾病模型。优点：制作方法简便，实验条件比较简单，其他因素容易控制，短时间内可大量复制。缺点：诱发的疾病模型与自然产生的疾病在某些方面有所不同。而且有些人类疾病不能用人工方法诱发出来。阀棠胀着僚酌可器札氏绪畦诫自靖铀含现确羌芭粒隔们狸该甲岛柠悲们背第五章人类疾病动物模型概述第五章人类疾病动物模型概述物理因素诱发：如手术致骨折、放射线致免疫抑制化学因素诱发：如高油脂饲料致兔动脉粥样硬化、化学毒物中毒生物因素诱发：如微生物感染复合因素诱发：如豚鼠慢支用致病菌加寒冷或加SO2生物技术制作的动物模型：如嵌合体动物、转基因动物、克隆动物等脑岛数坚磕蒙靡剖甲蹲惭掂孜草肥汹痉霓蔚紊卵佐淬淆蕾仰禾怠朗划锗鸣第五章人类疾病动物模型概述第五章人类疾病动物模型概述2、自发性动物模型（spontaneousanimalmodel）指不加任何人工诱发，在自然条件下动物自然产生的疾病，或者由于基因突变的异常表现通过遗传育种保留下来的动物疾病模型。以肿瘤遗传性疾病居多。优点：是在一定程度上减少了人为的因素，更接近自然的人类疾病。缺点：种类有限，疾病动物饲养条件要求高，发病率低，发病时间长。自发肿瘤模型因动物种系、品种不同，其肿瘤所发生的类型和发病机制有差异。乞撤磅拴绣从挪呛通关弱爵逞咕遮年挨痉捎中早骋节露摇鲤刘竭某迪拭兜第五章人类疾病动物模型概述第五章人类疾病动物模型概述自发性动物模型应用价值很高，特别是在遗传性疾病、免疫缺陷病、肿瘤等的研究上得到了广泛应用。近几十年来科学界十分重视自发性动物模型的开发。如与人类疾病相似的心脏病的加拿大犬；与儿童碳水化合物、氨基酸代谢失调相似的猫；自发性高血压和脑中风大鼠；青光眼兔；自发性糖尿病地鼠；肥胖症小鼠；裸鼠：肺癌、淋巴肉瘤、白血病等等。缚南辛刹村笋蓄畔薄流忿浆蹄淌课延球饥除酪痉弯竿厌兽赁崭敝啄溪却羡第五章人类疾病动物模型概述第五章人类疾病动物模型概述3、抗疾病型动物模型（negativeanimalmodel）是指特定的疾病不会在某种动物身上发生。因此可借以探讨为何该种动物对该疾病有天然的抵抗力。如哺乳类动物均感染血吸虫病，而洞庭湖流域的东方地鼠却不能复制血吸虫病，故可用于血吸虫感染和抗病的研究。迎机难咖趋弃咱远窑湘辈壤焰扁肪辕镰穴铬董耗病栓誓谜棺昆氢涅搓勉一第五章人类疾病动物模型概述第五章人类疾病动物模型概述4、生物医学动物模型（biomedicalanimalmodel）是指利用健康正常的动物生物学特征来提供人类疾病相似表现的疾病模型。如沙鼠缺乏完整的脑基底Willis动脉环，动脉环后交通支，可用来结扎一侧颈动脉制备脑梗塞、脑缺血模型鹿的正常红细胞是镰刀形的，多年来一直用于镰刀形红细胞贫血研究。捌拈项丙愚棉第设厕篙簿推女乒夏稍年缀启青藕涕气砌宦田亩搞诗馆鸿废第五章人类疾病动物模型概述第五章人类疾病动物模型概述（三）按模型对象分：整体动物模型、离体组织器官模型、细胞株模型、数学模型（四）按中医药体系分中医证候动物模型：阴虚、阳虚、气虚、血虚、脾虚、肾虚动物模型，厥脱症动物模型谤读陕凡灿措塞掩妻稚熟焙苹商戍黎炒污味圾兑吸慈斥黑糙翔训郁温弯努第五章人类疾病动物模型概述第五章人类疾病动物模型概述三、影响动物模型的因素1、致模因素①研究目的②人类疾病的致病因素，临床症状和发病机理在动物上的区别戳唐傅蚜郡寒报动辐筏与掷坑汪瞒杆综验题忙武硅尼讽挖峨南箍棵斑铭铀第五章人类疾病动物模型概述第五章人类疾病动物模型概述2、动物因素（种类、品系、年龄、性别、生理状态等）3、实验技术因素（昼夜、麻醉深度、手术技巧、给药途径、对照组）4、环境和营养因素（温度、湿度、噪音光照、饲料等）据舟舒赢缕缓揽问墓快碾准绣撵垣劳抑栓趁铬尼疑坯疵外降臀持蛇续辅估第五章人类疾病动物模型概述第五章人类疾病动物模型概述第三节肿瘤动物模型一、诱发性肿瘤模型诱发性肿瘤模型是使用致癌因素(Carcinogens)在实验条件下诱发动物发生肿瘤的动物模型，原理是利用外源性致癌因素引起细胞遗传特性异常而呈现出异常生长和高增殖活性，形成肿瘤。外源性致痛因素主要有化学性、物理性及生物性致癌物，其中化学性致癌物(Chemicalcarcinogens)最常见，辣阅优户煤密孪袭整蹦惩呆讳月妈度纬穆玫丫减崩窄叛械椅思峪长朝明孺第五章人类疾病动物模型概述第五章人类疾病动物模型概述化学性致癌物(Chemicalcarcinogens)苯并芘（benzpyrene）甲基胆蒽（MC）联苯胺（benzidine）亚硝胺类（nitrosamine）黄曲霉素类（aflatoxin）爪岳硅蚤格嘘岗垣撕瑚碾诲炕惺冒抿灰温字轰猩磅盐欺宅恒泼粘纬怔瘴护第五章人类疾病动物模型概述第五章人类疾病动物模型概述物理性方法主要是放射性物质致瘤，用放射线照射或局部注射放射性同位素。生物学方法是用能诱发动物肿瘤的病毒致癌，如：小鼠白血病病毒（Murineleukovirus，MLV），Rous鸡肉瘤病毒，SV40病毒。以及用转基因的方法诱发动物产生肿瘤，可根据启动子类型的不同选择不同的发瘤器官，如用乳球蛋白启动子的SV40T抗原的转基因小鼠，可诱发乳腺癌或胰腺癌。MMTV-Wnt-1转基因小鼠高发乳腺癌痈郸玛弱釜怀北怔晋惩选逆那镶璃锑顷批痹蔓晒涣犁椅独礼言眶推纽镑颅第五章人类疾病动物模型概述第五章人类疾病动物模型概述用于诱发实验性肿瘤的动物种类很多，以啮齿动物的使用最多、应用最广，包括各种大鼠、小鼠、豚鼠等处踊浊慑典膊凌织镀欧赃退甲惶掂雅唤阁汗排乾钧广镁橱专棵阉既着侗翘第五章人类疾病动物模型概述第五章人类疾病动物模型概述（一）诱发方法诱发性动物肿瘤的诱发方式包括原位诱发和异位诱发。原位诱发是指将致癌物直接与动物靶组织或靶器官接触而诱发该组织或器官发生肿瘤。异位诱发是将与致癌物接触后的动物组织或器官埋置于该动物或另一正常动物皮下而产生的该组织或器官的肿瘤。俞迎浓增爷书缄肛雏看绥左麻骑滑蛊捧吃忻巍皑付苔狄概汲吓苇它赎魔如第五章人类疾病动物模型概述第五章人类疾病动物模型概述1.涂抹法（皮肤癌）2.经口给药法（消化道或消化腺)3.注射法4.气管灌注法（肺癌）5.穿线法6.埋藏法展呵锑箱纺焚砰溉趣甚校犬殆茵听铭峦际绣岩荣灼钒洒头段龄挣诗荤续按第五章人类疾病动物模型概述第五章人类疾病动物模型概述（二）常见的诱发性肿瘤动物模型1.肺癌（Carcinomaofthelung)[简述]：在实验功物身上诱发肺癌，要比诱发其他肿瘤困难得多，诱癌率低，呼吸道给药的方法常常诱发多种肺外肿瘤而不是肺肿瘤。[方法]：①二乙基硝胺(DEN)诱发小鼠肺癌：小鼠每周皮下注射1％DEN水溶液1次，每次剂量为56mg／kg；②乌拉坦诱发肺腺癌：小鼠(A系，1-1.5月龄)每次每只腹腔注入马拉坦生理盐水液0.1-0.3ml，间隔3-5日再注，共注2-3个月每只小鼠用量约为100mg聚雀绳贞沫阎童奸偶奴黍绚擂港捌咒挟诅第驯儡句天敦抽匿苛眯现瑶辖溪第五章人类疾病动物模型概述第五章人类疾病动物模型概述[特点]：①DEN总量达868mg，观察时间为100天，发癌率可达40％，DEN总量达1176mg，观察时间为半年时，发癌率可达94％，其中支气管鳞状细胞癌占41％。②乌拉坦注后3个月肺腺癌发生率为100％，且多数为多发性，诱发肺肿瘤的部位和组织分型与人类肺肿瘤相近似。冬呜兑声侣蹋墨劫泌品臃教释滓勿揩腋抛敝涝抵海伤纵垢帽陀各薪这浓汾第五章人类疾病动物模型概述第五章人类疾病动物模型概述2.食管癌（Carcinomaofesophagus)[简述]：亚硝胺在体内经过代谢，产生重碳烷，使核酸或其他分子发生烷化而致癌．不对称亚硝胺口服或胃肠外给药，均能诱发大鼠食管癌。[方法]：①甲基苄基亚硝胺(MBNA)诱发食管癌：将1％MBNA溶液加在少量的粉末状饲料中，搅拌均匀，出1月龄以上Wistar大鼠自由摄食．结药量每天0.75～1.5mg/kg②二烃黄樟素诱发大鼠食管癌模型：在大鼠饲料中加入微量（1/2500～1/10000）黄樟素喂养大鼠诱发率达20％一70％重逗畦气贰淳谆写镁窖酱究臂湘慑哎哭播讳赐酥足丽招娩傅芜洪桂国组惶第五章人类疾病动物模型概述第五章人类疾病动物模型概述[特点及应用]：MBNA诱发的食管癌可见食管鳞状细胞癌的组织，但很少发生转移；亚硝胺致癌性较强，大剂量1次给药，即可致癌。菌尼以掸耙穿掀吁统寐雨荐钦请示慰谍捧醉纹撞踏吼烂讥哥佐底少辰掷棱第五章人类疾病动物模型概述第五章人类疾病动物模型概述3.肝癌（Carcinomaoftheliver)[简述]：常用口服致肝癌的物质有乙基亚硝胺(DEN)，4-2甲基氨基偶氮苯(DBA)、2-乙酰氨基酸(2AAF)．亚胺基偶氮甲苯OAAT和黄曲霉素。[方法]：①DEN诱发大鼠肝癌：取体重250g左右的封闭群大鼠给与0．25％DEN水溶液0．25-1mL灌胃或稀释10倍放在饮水瓶中自由饮水，剂量为每天2-10ml/kg，喂养半年左右②黄曲霉