抗凝药的基础及应用

抗凝血药分类及作用机制抗凝血药（anticoagulants）:是一些干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物。主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。抗凝（血酶）药物：普通肝素（UFH）低分子肝素（LMWH）维生素K拮抗剂（VKA）磺达肝癸钠水蛭素：比伐卢定抗血小板药物：环氧化酶抑制剂：阿司匹林ADP受体拮抗剂：抵克力得、氯吡格雷血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂（替罗非班/依替巴肽）溶栓药物：抗纤维蛋白：tPA抗纤维蛋白和纤维蛋白元：UK,SK动脉血栓和静脉血栓的差别白血栓“动脉血栓”红血栓“静脉血栓”高流速低流速纤维蛋白红细胞红细胞纤维蛋白血小板血小板房颤患者的心房血栓属于静脉血栓，血栓脱落是发生卒中的主要原因动脉血栓：血流速度快，更依赖血小板的作用，因此治疗以抗血小板为主静脉血栓：血流速度慢，对血小板作用依赖性低，因此静脉血栓以抗凝血因子为主。**凝血级联的主要步骤凝血酶原酶复合物凝血酶原凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白内源性途径ⅪⅪaⅧaⅨⅨaCa2+VaPLⅩaⅩCa2+PLⅡⅡa纤维蛋白单体ⅠⅩⅦaCa2+PLⅢ外源性途径组织损伤ⅠⅫⅫⅠa纤维蛋白多聚体Ⅻa异物ⅫⅧ因子复合物凝血酶原酶复合物ATIII+Xa+IIa普通肝素1930sATIII+Xa静脉间接Xa因子抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa(XaIIa)低分子肝素1980sII,VII,IX,X(ProteinC,S)华法林1940sXa口服直接Xa因子抑制剂2008IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990s抗凝药物发展史多靶点iv多靶点po多靶点IH单靶点po/iv双靶点iv单靶点po目录肝素篇水蛭素篇目录结构华法林篇新型口服抗凝血药篇肝素篇新型抗凝血药(凝血酶IIa、Xa抑制剂)抗凝血药种类：肝素类是最经典的肠外用药抗凝药物，因激活抗凝血酶III而间接作用于多个凝血因子。华法林肝素普通肝素低分子量肝素超低分子量肝素肝素类似物XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIIaVIIa肝素组织因子抗凝血酶III内源性凝血途径外源性凝血途径肝素抗凝机制抗IIa活性与肝素分子量相关，分子量5400以上才具有抗IIa活性低分子肝素（LMWH）是第二代肝素类抗凝剂，是普通肝素酶解或化学降解产生的片段，与肝素相比具有的优势：•出血发生率低于普通肝素，无需实验室检测，病人可居家使用。•按体重给药，抗凝效果可以预测。•对血小板功能影响小。•（IH）更高的生物利用度（90%）VS30%。•更长的血浆半衰期4-6hVS0.5-1h。•分子量小，与Xa结合选择性高，对IIa作用弱，不影响已形成的凝血酶，抗血栓作用强。缺点：•只能注射给药，不能肌肉注射•仍然有HIT风险•用药期间适当补钙：长期使用低分子肝素可能导致骨质疏松•无有效拮抗剂•常用的低分子肝素：依诺肝素/达肝素钠/低分子肝素钙（那屈肝素钙）等临床常用的有低分子肝素钠、钙，与肝素相比LMWH不需要持续静脉滴注，经皮下注射生物利用度高，半衰期较长，出血不良反应较少，一般不需要检测凝血指标。可以用鱼精蛋白部分中和。二、低分子量肝素禁忌症1.有出血危险的器官损伤：消化性溃疡出血性脑血管意外等2.都肝素/低分子肝素及其衍生物过敏3.有与使用肝素有关的血小板减少症病史的4.产后出血及严重肝肾功能不全5.严重高血压严重颅脑损伤的患者和急性感染性心内膜炎的患者适应症1.预防血栓栓塞性疾病（如心肌梗塞血栓栓塞性静脉炎）2.治疗血栓栓塞性疾病3.在血液透析中预防血凝块形成4.治疗不稳定性心绞痛及非Q波心梗用法用量—低分子肝素钙（速碧林）规格0.4ml：4100U0.6ml：6150U预防性用药：每日注射1次适用于所有全麻下施行手术的患者；硬膜外麻醉因理论上有增加硬膜外血肿的可能性，术前是否注射酌情考虑。依据血栓栓塞形成危险度选择抗凝治疗时间，普外科手术，肝素平均使用时间10天。治疗期间监测血小板计数，正常情况下，预防剂量的低分子肝素不影响APTT治疗性用药：每日注射2次剂量：依据体重范围按照。1ml/10kg的剂量每12小时1次（常规剂量：0.4ml/次4100iuq12h）常规剂量：0.4ml/次q12h时间：不超过10天，除非禁忌，口服抗凝药尽早使用不稳定心绞痛及非Q波性心肌梗塞：没有低分子肝素同溶栓药物联合使用的临床资料，故如有必要性溶栓治疗，建议停止低分子肝素治疗；监测：血小板计数，可能需要测定抗凝血因子Xa活性。四、化学合成肝素类似物化学全合成的肝素类似物优点:•皮下注射生物利用度高•生物半衰期长•抗栓活性较低分子肝素和超低分子肝素强缺点：•无特异性的拮抗剂（经生物素修饰的艾卓肝素，可以用卵白素作为解毒剂）•磺达肝素是首个化学全合成的肝素类特异戊糖序列类似物，是FXa选择性抑制剂，磺达肝素通过对ATIII活化，高效增强其FXa的抑制(可高达300倍)而发挥作用，在血浆中，磺达肝癸钠并不与其他血浆蛋白结合，不会引起HIT（血小板减少）。皮下注射生物利用度为100%，以原型从肾脏排泄。VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活激活激活激活激活组织因子磺达肝癸钠纤维蛋白原纤维蛋白XIIa磺达肝癸钠四、化学合成肝素类似物肝素－低分子肝素－磺达肝癸钠普通肝素低分子肝素磺达肝癸钠1.生物利用度(SC)15-30%90%100%2.激活血小板强弱无3.血小板4因子中和强弱无4.肝素诱导的血小板减少症（HIT)1%0.1%0%5.监测抗凝活性常规非常规不需要6.骨质疏松症高低无7.清除方式网状内皮/肾脏网状内皮/肾脏肾脏8.半衰期（SC)2h3-5h17h9.根据体重调整需要需要不需要10.鱼精蛋白中和可以部分不可以水蛭素篇天然水蛭素重组水蛭素（来匹芦定）水蛭素类似物（比伐芦定、RGD-融合水蛭素）抗凝血药种类：水蛭素是由水蛭唾液腺中提取出的由60多个氨基酸组成的小分子蛋白质，是迄今最强的一类天然抗凝物质，通过抑制凝血酶上纤维蛋白原结合位点而发挥抗凝作用，同时也有抑制血小板聚集作用。缺点：口服抗凝效果弱，大多静脉使用，作用时间短，可存在抗原性。VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活激活激活激活激活组织因子水蛭素类纤维蛋白原纤维蛋白XIIa水蛭素抗凝机制美国（FDA）2000年批准比伐卢定应用于非高危急性冠脉综合征患者的经皮冠状动脉介入治疗中，可以作为普通肝素和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻滞剂的替代药物水蛭素直接抑制凝血酶IIa抑制血小板聚集水蛭素类可被应用于肝素诱导血小板减少症患者的抗凝治疗。水蛭素通过直接抑制游离和结合的凝血酶活性而发挥抗凝血作用，不受血小板释放物质的影响，有明显的量效关系。水蛭素临床主要用于:•肝素导致的血小板减少性血栓•预防手术后血栓形成•防治冠状动脉成形术后再狭窄•不稳定型心绞痛、急性心肌梗死后溶栓的辅助治疗•DIC、血液透析中血栓形成特点：•对已形成的血栓有抗栓作用•较少引起出血•存在抗原性比伐卢定•比伐卢定不与血浆蛋白，红细胞结合，在血浆中游离存在，不与P450作用。•血清中游离的及血栓中结合的凝血酶均能被可逆性抑制，但同时可被凝血酶水解而失活不受血小板释放物质的影响。•口服不易吸收，需注射液给药，静脉注射后5min可以达峰。大部分以原形经肾脏排泄，在肾功能正常状态下半衰期为25min。水蛭素抗凝机制美国（FDA）2000年批准比伐卢定应用于非高危急性冠脉综合征患者的经皮冠状动脉介入治疗中，可以作为普通肝素和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻滞剂的替代药物华法林篇新型抗凝血药(凝血酶IIa、Xa抑制剂)抗凝血药种类：华法林华法林是维生素K拮抗剂，通过抑制维生素K间接的抑制维生素K依赖性凝血因子II、VII、IV、V而发挥抗凝作用。具有价廉、有效、维持时间长的特点，但治疗窗窄，个体差异大，不良反应多。华法林–维生素K拮抗剂华法林XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白原华法林是过去唯一的口服抗凝剂。临床上应用广泛“主要用于需长期维持抗凝的病人，如深静脉血栓形成、心脏瓣膜置换术后及永久心房颤动等。优点：•口服吸收率为100%•吸收后60-90min后达到血药高峰•半衰期约36h-42小时，抗凝的最大效应时间为72~96h•主要与白蛋白结合，结合率高（99%）•经肝脏P450酶系代谢，大部分经肾脏排泄，蛋白结合率98-99%缺点：•治疗窗窄，剂量不易控制，起效慢，常见的不良发应是出血，最常见是鼻出血，此外有齿龈，胃肠道、泌尿生殖系统等对于出血，一般采用维生素K1对抗治疗•药物相互作用多（肝药酶诱导剂和抑制剂等都能影响药效）•ACCP推荐的口服抗凝药物适应症及相应的INR范围INR2.0～3.0，目标值2.5预防静脉血栓形成；治疗静脉血栓形成；治疗肺栓塞；预防体循环栓塞；生物瓣换瓣；急性心肌梗死（预防体循环栓塞）；瓣膜病房颤INR2.5～3.5，目标值3.0机械瓣换瓣（高危）；急性心肌梗死（预防心肌梗死复发）；某些血栓病人和抗磷脂抗体综合症INR2.0～3.0，目标值2.5主动脉双叶机械性瓣膜用法用量华法林的剂量分为初始剂量和维持剂量，中国人初始剂量建议为3mg，维持INR2.0-3.0的平均维持剂量一般为3.45mg,每天一次口服.对华法林敏感者,如老年、肝功能受损、充血性心力衰竭和出血高风险患者,初始剂量应低于3mg。不推荐使用初始冲击量，否则可能使蛋白C活性下降，造成一过性高凝状态，甚至导致血栓合并症需要快速抗凝时，需低分子肝素合用5-7d剂量调整用药第3天测定INR：若INR1.5，应增加0.5mg/d；若INR1.5，可暂不增加剂量，7天后再测定INR若INR与基础水平比较变化不大，可增加1mg/d。剂量调整应依据INR值，每次增减的量为0.5-1mg/d。如果以往INR一直很稳定，偶尔出现INR增高的情况，只要INR不超过3.5-4.0，可以暂时不调整剂量，3-7天再查INR。抗凝强度监测监测指标：国际标准化比值（INR）、凝血酶原时间(PT)监测频率：第1周至少查3次INR，1周后改为每周1次，直到第4周。INR达到目标值并稳定后（连续两次在治疗的目标范围），每4周查一次INR。药物相互作用—增强华法林作用作用机制存在相互作用的药物减少华法林的清除普罗帕酮、咪康唑与华法林竞争血浆蛋白结合部位阿司匹林、吉非贝齐抑制血小板聚集头孢孟多、头孢哌酮、头孢哌酮/舒巴坦、头孢替坦、拉氧头孢、阿司匹林抑制肝脏CYP酶系活性胺碘酮、对乙酰氨基酚、阿司匹林、大环内酯类、西咪替丁、奥美拉唑、辛伐他汀药效叠加钙离子拮抗剂、氯吡格雷、肝素、低分子肝素其他头孢唑林、阿卡波糖、环丙沙星、非洛贝特、喹诺酮类、部分糖皮质激素等药物相互作用—减弱华法林作用作用机制存在相互作用的药物肝药酶诱导剂苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、长期饮酒减少华法林吸收硫糖铝含维生素K的衍生物辅酶Q10其他螺内酯、维生素K、口服避孕药、雌激素等新型口服抗凝血药篇凝血酶IIa直接抑制剂凝血因子Xa抑制剂新型抗凝血药(凝血酶IIa、Xa抑制剂)抗凝血药种类：新型抗凝血药是以口服为特点，具有单靶点凝血酶抑制作用的一类药物。包括直接凝血酶抑制剂：达比加群酯，直接Xa因子抑制剂：利伐沙班、依度沙班、阿派沙班。优点：与常用药物及食物间的相互作用很小，无需调整剂量和用药监控。一、直接IIa抑制剂达比加群DabigatranXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白原2008年达比加群酯达比加群酯是第一个进入临床的非维生素K拮抗剂类药物。是一种新型、非肽类、竞争性、可逆的凝血酶抑制剂。特点：前体药物代谢为达比加群发挥抗凝作用达比加群酯的口服生物利用度是6%浆达峰时间为2h，半衰期长14-17h主要由肾脏清除。对游离和结合的凝血酶都有抑制作用还可以抑制凝血酶诱导的血小板聚集。其不依赖于肝脏细胞色素P450系统代谢，因此在治疗剂量下，本品与其他药物的相互作用较少，安全性较高达比加群酯比华法林可显著减少出血和卒中事件，且没有肝毒性达比加群酯二