乳腺癌的内分泌治疗

乳腺癌内分泌治疗河源市人民医院肿瘤科杨海劲乳腺癌流行病学乳腺癌是一种常见高发的恶性肿瘤，全球每年新增病人超过120万。欧美国家发病率最高。我国虽属乳癌低发地区，但随着经济体系向西方转变，以及性行为及生殖模式的改变，乳癌的发病率在逐年提高。5％有遗传因素，BRCA1基因突变携带女性的终身危险率：40岁，20％；50岁，51％；70岁87％其他非遗传因素主要包括：月经初潮早晚育生殖数量和生殖间隔年份的减少‘未哺乳自然或人工流产绝经晚激素替代疗法：NCI研究组随访46000多绝经后应用激素替代疗法的妇女，发现应用雌孕激素联合的妇女每年乳癌的危险率增高8％，单用雌激素的为1％。激素在乳癌的危险因素中扮演了很重要的角色乳腺癌特点可通过钼靶X线机早期发现早期乳腺癌可接受保乳治疗早期病变即可隐匿性远处转移，这种微小转移病灶可静止潜伏数年或更长时间后复发。因此，认为乳腺癌是一种全身性疾病，应序贯地、合理地安排各种治疗，以发挥他们不同时效的优势。可通过预后因素评估的结果指导治疗方案的选择和预测病人的发展规律乳腺癌内分泌治疗的历史1896年Beatson开始用切除卵巢治疗晚期乳腺癌二十世纪中期，较多采用内分泌器官（卵巢、肾上腺、垂体）切除治疗晚期乳腺癌内分泌治疗的迅速发展是在激素受体被发现（1959～1966）之后，使乳腺癌的内分泌治疗能有目的的选择，并可预测疗效1977年FDA批准三苯氧胺上市乳腺癌内分泌治疗依据乳腺组织的生长依赖于雌激素，雌激素与其受体结合后进入细胞内，通过一系列过程激活雌激素敏感基因，促进细胞生长并表达出孕激素受体。雌孕激素受体的在肿瘤中的存在可以预测肿瘤对激素治疗的反应。体内雌激素水平病理性上升，是刺激乳癌细胞增长的主要因素，内分泌治疗的目的就是降低体内循环和肿瘤内雌激素水平。大约有2/3的绝经后乳癌病人雌激素和/或孕激素受体表达阳性，对激素治疗敏感。有效的病人缓解时间较化疗长，且不良反应轻。乳腺癌内分泌治疗疗效影响因素月经状况ER、PRTNM分化程度pS-2阳性内分泌治疗敏感CerbB-2（Pneu受体蛋白）阳性内分泌治疗不敏感内分泌治疗的分类非药物治疗：手术切除卵巢、肾上腺、垂体放疗照射双侧卵巢药物治疗：雌激素受体拮抗剂添加性治疗芳香化酶抑制剂LH-RH类似物激素类药物的作用垂体卵巢肿瘤雄肝脏、肌肉雌激素激(肾上腺)脂肪芳香化酶素受体肿瘤细胞GnRH类似物三苯氧胺甲孕酮芳香化酶抑制剂（肝还原酶）绝经的定义绝经≠闭经绝经的定义双侧卵巢切除术后年龄≥60岁年龄≤60岁，停经≥12个月，没有接受化疗、他莫昔芬、托瑞米芬或抑制卵巢功能治疗，且FSH及雌二醇水平在绝经后的范围内年龄≤60岁，正在服他莫昔芬或托瑞米芬，FSH及雌二醇水平在绝经后的范围内；无法判断是否绝经，按绝经前治疗。绝经的定义化疗常常导致绝经前期患者出现闭经，这主要决定于化疗方案组成和患者的年龄。但已有的研究发现化疗引起的闭经，并不意味着卵巢功能的障碍，不少化疗所致的闭经患者，其雌二醇水平仍处于绝经前水平。需要特别强调的是，新近研究发现当AIs用于绝经前患者时，会反馈性引起患者促性腺激素的分泌，在月经周期后应用来曲唑3~7天，就可有效诱发卵巢排卵。一项相关研究发现接受来曲唑治疗的22例患者中，4例出现意外妊娠。因此绝经的界定对于内分泌药物的选择非常重要，一定要严格掌握标准。卵巢切除手术切除卵巢可迅速改变绝经前病人的内分泌状态，减低内源性雌激素水平。EBCTOG对年龄50岁的绝经前的早期乳腺癌病人行去势治疗的随机对照研究表明：15年生存率无病生存率试验组52.4%46.1%对照组45.0%39.0%p=0.001受体阳性绝经前的早期乳腺癌病人无论淋巴结阳性与否，卵巢去势均可提高长期生存率LH－RH类似物与LHRH竞争腺垂体的LHRH受体，减少促黄体素（LH）和促卵泡素（FSH）的分泌，从而使体内雌激素水平降低。适应证：绝经前或围绝经期的病人有效率：绝经前32％～50％（ER＋病人疗效较好）绝经后10％，不如其它内分泌药物戈舍瑞林（goserelin）3.6mg,每月一次皮下注射25届ESMO大会报告：淋巴结阳性、受体阳性绝经前的早期乳癌病人戈舍瑞林与CMF化疗效果相似亮丙瑞林（leuprorelin）3.75mg,每月一次皮下注射副作用：60％的病人面部潮红起效时间：1个月闭经率近100％抗雌激素药物三苯氧胺（Tamoxifen）与雌二醇竞争受体形成的Tam－受体复合物可以降低癌细胞的活性作用，使肿瘤细胞停滞于G1期，减少S期比例。促进白介素－2的生成，提高自然杀伤细胞和巨噬细胞的细胞毒作用这可能说明TAM对绝经后妇女的高度抗瘤活性和对ER－病人部分有效的机理抗雌激素药物三苯氧胺TAM除了在正常组织和肿瘤组织中竞争性抑制雌二醇与ER结合外，还是ER的部分激动剂。约0.5％的病人发生子宫内膜癌TAM抑制肿瘤生长的作用一直被认为是可逆的，动物实验也有证实停用TAM后50％乳癌又有复发。主张服用3～5年抗雌激素药物三苯氧胺起效时间：4～12周有效率：ER阳性的病人有效率50～70％。ER阴性的病人有效率5～10％EBCTOG（1992）报告：术后辅助用药1，2，5年，其复发危险率降低的比率分别为21％、28％和50％。10年内的死亡率下降50％。推荐：三苯氧胺至少服用5年副作用：血栓形成约3％子宫内膜癌约0.5％短时间恶心和潮热，一过性血小板减少抗雌激素药物法乐通托瑞米芬（Toremifen，法乐通）作用机理、疗效与TAM相似子宫内膜增生的剂量是TAM的40倍，故法乐通引起子宫内膜癌的机会很小脂肪肝的发生率比TAM低孕激素类药物抑制下丘脑促性腺激素释放素，从而抑制促卵泡激素和促黄体激素分泌，减少雌激素生成。诱导肝还原酶，加速体内雄激素降解，雌激素合成减少。与PR结合后竞争性抑制雌二醇与雌激素受体的相互结合。降低IL－6水平，从而改善晚期病人的恶液质状况。孕激素类药物药物：甲羟孕酮前4～6周1000mg/日，然后减量为500mg/日甲地孕酮40mg/次，4次/日适应证：绝经后病人有效率：总缓解率约28％（14～56％）。绝经10年以上50％，不足5年20％。副作用：肥胖、体液潴留、高血糖、高血压芳香化酶与乳腺癌芳香化酶：是细胞色素P－450酶的一种，是绝经后妇女体内出产生雌激素的关键酶。该酶广泛存在于卵巢、肝、肌肉、脂肪和肿瘤组织中，催化雄烯二酮和睾丸酮等雄性激素转化成雌二醇和雌酮。绝经后妇女的雌激素70％以上来自肾上腺产生的雄激素前体经芳香化酶作用而生成。约70％病人的肿瘤组织中芳香化酶的活性高于周围组织，说明肿瘤内也有雌激素的合成。而且有研究显示很多乳癌是在乳腺中那些芳香化酶高的区域发生的。芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂能阻断95～98％的芳香化酶活性，从而降低体内雌激素水平。其降低水平与作肾上腺切除相同，因此，芳香化酶抑制剂又称“药物肾上腺切除”。第一代芳香化酶抑制剂氨鲁米特由于选择性差，对皮质激素等其他甾体激素的生物合成也有影响，临床使用时需补充皮质激素。新一代芳香化酶抑制剂只作用于胆固醇合成雌激素的最后一步，有高度选择性。芳香化酶抑制剂药物：氨鲁米特（Aminnoglutethimide）兰他龙（Lentalon）来曲唑（Letrozole）瑞宁得（Anastrozole）依西美坦（Exemestane）适应证：绝经后病人有效率：30～40％测定肿瘤组织芳香化酶活性水平有助于预测芳香化酶抑制剂治疗的效果氨鲁米特对甾体激素羟化作用是非特异的，在抑制芳香化酶的同时也阻断了肾上腺激素的合成，因此用药时通常加服可的松以防止阿狄森氏综合征用药剂量：250mg，2/日，14天后可增加至250mg，4/日。配合可的松30mg兰他隆是雄激素的类似物，可作为芳香化酶作用的底物，能与酶的活性部位共价结合，使酶结构不可逆转地失活。用药剂量：250mg，1/14日来曲唑Letrozole来曲唑的有效成分为三唑苯海拉明的衍生物。2.5mg的片剂，每日一片。025试验（29个国家参加的III期临床，900多名局部晚期或转移性乳癌）结果（圣安东尼奥会议）显示：TimeToProgression:TTP41wvs26wObjectiveResponseRate:ORR30wvs27wRateandDurationofClinicalBenefit:RCB(CR+PR+SD≥6months)49wvs38w软组织、骨、内脏转移病人TTP分别为：56wvs28w,42wvs27w,36wvs20w作为一线优于三苯氧胺依西美坦（ExemestaneTablets）依西美坦是第三代新型甾体不可逆性芳香化酶抑制剂，最早由PharmaciaUpjohn公司合作开发并于99年获准在美国上市，适应证为：经三苯氧胺治疗无效的绝经后晚期乳腺癌。该药为片剂，口服吸收快，达峰值后血浆浓度呈多指数下降，平均终末半衰期为24小时。临床推荐剂量为：25mg,每日一次。不良反应：灼热感13％恶心9％乏力8％依西美坦山东大学齐鲁大学等6个中心负责II期临床验证。5个月观察病人120例，统计病例118例，治疗组（依西美坦）58例，对照组（来曲唑）62例。服药时间至少8周。ER+,PR+41.5%ER+,PR-16.1%PR-,PR+11%ER,PR不明31.4%依西美坦临床疗效客观有效率*23.33%32.76%0.00%10.00%20.00%30.00%40.00%来曲唑可怡来曲唑可怡上图表明，可怡治疗晚期乳腺癌的客观有效率为32.76%，高于来曲唑组。（国产依西美坦临床试验组）依西美坦临床疗效临床获益率*71.67%86.21%0.00%20.00%40.00%60.00%80.00%100.00%来曲唑可怡来曲唑可怡上图表明，依西美坦治疗晚期乳腺癌的临床获益率为86.21%，高于来曲唑组。（国内依西美坦临床试验组）依西美坦临床疗效雌二醇抑制率*组别试验组（依西美坦）对照组（来曲唑）雌二醇抑制率３１.１３±２９.０９％３２.０３±２１.５６％上表表明，依西美坦和来曲唑在治疗晚期乳腺癌的过程中雌二醇抑制率相近安全性依西美坦的II期临床试验结果表明，依西美坦的不良反应主要表现位面部潮红、头痛、恶心、乏力等，但程度均较轻，以轻度不良反应为主，耐受性良好。在临床试验中，只有3%的病人由于不良反应终止治疗，主要在治疗的前10周内，由于不良反应后期终止治疗者不常见（0.3%）。*以上试验结果为经SDA批准，由山东大学齐鲁医院、华西医科大学附属第一医院、大连医科大学地二临床医院、青岛市立医院、安徽医科大学第一附属医院、南京军区总院进行的II期临床试验分析结果总结依西美坦是强效、专一、不可逆的芳香化酶抑制剂依西美坦有较高的客观有效率和临床获益率依西美坦有效抑制体内雌激素水平依西美坦有效降低复发率，延长生存期依西美坦口服方便，一日一次依西美坦对于轻度肝肾功能不全者不需要调节给药剂量选择内分泌治疗的依据ER状态：ER＋有效率50％，ER－有效率10%。绝经状态:绝经前卵巢生成大量的雌激素，抗雌激素药物和芳香酶抑制剂治疗效果不佳（负反馈），LH-RH类似物可达到“卵巢切除”效果受侵器官：软组织受侵的有效率比肺肝转移效果佳药物毒副反应：较轻，一般状况差、老年性病人较适用临床用药选择促性腺激素释放激素（LH-RH）类似物对性腺有直接抑制作用，是比较理想的替代卵巢去势的方法。TAM的疗效稳定，毒性低，失败后用其它药物仍有25～30％的疗效，而芳香化酶抑制剂和孕激素治疗失败后用TAM有效率10％。故常用TAM作为一线药物。对全身状况差、虚弱或食欲不振的骨转移为主的病人，孕激素可作为一线药物。临床用药选择TAM与TAM加其它内分泌药物治疗的随机对照分析表明，除了TAM加强的松略优于TAM单药外，加其它激素即不增加疗效，也不改善效应时