洪宇课件：HPV感染与宫颈癌

宫颈HPV感染与宫颈癌的相关性研究解放军第476医院张和平著名影视演员李媛媛于2002年10月20日9时40分在北京病逝，终年41岁在2003年梅艳芳患宫颈癌后主要内容1.什么是宫颈癌？2.关于HPV.3.宫颈病变与HPV感染有什么关系？4.宫颈癌筛查指南.5.几种筛查方法介绍.6.如何预防宫颈癌？什么是宫颈癌？什么是宫颈癌？子宫颈癌又称宫颈侵润癌，简称宫颈癌，由癌前病变逐步发展而来的。是目前唯一病因明确、可以预防的恶性肿瘤。宫颈癌现状女性第二大常见恶性肿瘤.全世界每年新发病例数为56.5万.在发展中国家宫颈癌的发生率为发达国家6倍，有50%的病例发生在中国和印度.中国每年新发病例为18.15万.中国每年有3万多的妇女死于宫颈癌.沙眼衣原体、单纯疱疹病毒II型、滴虫等病原体的感染在高危HPV感染导致宫颈癌的发病过程中有协同作用。宫颈癌的症状（1）阴道流血早期多为接触性出血；中晚期为不规则阴道流血。年轻患者也可表现为经期延长、经量增多；老年患者常为绝经后不规则阴道流血。（2）阴道排液多数患者有阴道排液，液体为白色或血性，可稀薄如水样或米泔状，或有腥臭。晚期患者因癌组织坏死伴感染，可有大量米汤样或脓性恶臭白带。（3）晚期症状根据癌灶累及范围出现不同的继发性症状。如尿频、尿急、便秘、下肢肿痛等；癌肿压迫或累及输尿管时，可引起输尿管梗阻、肾盂积水及尿毒症；晚期可有贫血、恶病质等全身衰竭症状。HPV(humanpapillomavirus,人乳头瘤病毒)2008年诺贝尔生理学或医学奖瑞典卡罗林斯卡医学院10月6日宣布，将2008年诺贝尔生理学或医学奖授予德国科学家哈拉尔德·楚尔·豪森（右）及两名法国科学家弗朗索瓦丝·巴尔－西诺西（左）和吕克·蒙塔尼（中）。这是三名诺贝尔奖得主，他们用了十多年时间发现：宫颈癌的病原体是HPV。HPV定义HPV即人乳头瘤病毒.是一种属于乳多空病毒科的乳头瘤空泡病毒A属.引起人体皮肤黏膜的鳞状上皮增殖。形成寻常疣、生殖器疣（尖锐湿疣）等症状。也引起宫颈癌、肛门癌等。宫颈湿疣CIN3（宫颈上皮内瘤变）HPV分型与感染皮肤低危型：包括HPV1、2、3、4、7、10、12、15等与寻常疣、扁平疣、跖疣等相关；皮肤高危型：包括HPV5,8，14，,17,20,36,38与疣状表皮发育不良有关，其他还与可能HPV感染有关的恶性肿瘤包括：外阴癌、阴茎癌、肛门癌、前列腺癌、膀胱癌；黏膜低危型:如HPV-6，11，13，32，34，40，42，43，44，53，54等与感染生殖器、肛门、口咽部、食道黏膜；黏膜高危型:HPV-16、18、30、31、33、35、39与宫颈癌、直肠癌、口腔癌、扁桃体癌等。电镜下HPV双链DNA,无包膜病毒环状DNA，约8Kb病毒颗粒直径为50～55nm依靠宿主细胞进行复制、转录和翻译对宿主和组织有特异性HPV感染约10－30％成人感染HPV,性活跃人群甚至更高（50％－80％）.好发年龄20-29岁(40%).潜伏期:3周–8月(平均2.8月).HPV感染途径HPV感染途径主要为性传播和皮肤接触传播HPV感染部位复层鳞状上皮：宫颈、外生殖器、肛周、喉、食道HPV感染的临床过程潜伏感染—亚临床感染—临床型感染HPV感染途径性接触传播丈夫阴茎HPV的存在可使妻子宫颈受染的危险增加9倍，相同的HPV亚型可以在性伴侣中检出，与此相反，处女通常是检测不到HPV感染.直接皮肤接触也被认为是主要的传播方式.母婴传播母亲生殖道的HPV感染也可以传播至她们的婴儿的口腔中.以HPV感染为主要病因在各种癌症中所占的比例HPV感染例数总病例数宫颈咽肛门口腔喉外阴阴茎每年病例数0100,000200,000300,000400,000500,000宫颈病变与HPV感染关系HPV感染HPV感染清除8-24月宫颈上皮内瘤样病变晚期宫颈癌10-15年早期宫颈癌基底膜宫颈癌的自然史宫颈癌新观念—感染性疾病HPV现患率与宫颈癌发病率的关系10-15年HPV癌HPV致宫颈癌机理图式HPV感染持续HPV感染细胞分化异常CIN高度CIN宫颈癌辅助致癌剂免疫因素CIN宫颈癌前病变↑宫颈上皮内瘤样病变（CIN）也叫宫颈癌前病变（CIN），即包括宫颈非典型增生和宫颈原位癌。两者的上皮变化性质相同，程度不同。CIN的外表可以是正常的，但细胞学或组织学检查有了异常增殖的改变，既具有上皮细胞的异型性，又保持一定的分化能力。CIN有双相发展的可能性，尽管有一部分患者CIN病变可自然消退或逆转，但CIN发展为侵润癌为正常情况的7倍。宮颈癌病程演变缓慢NormalCIN1轻度子宮颈上皮内赘瘤，轻度鱗狀上皮内病变CIN2,3中,重度子宮颈上皮內赘瘤，重度鱗狀上皮內病变宫颈癌前病变(CIN)分类NormalCIN1CIN2CIN3Basalcelllayer宫颈细胞学CIN：CIN2,3是宫颈鳞状上皮的癌前病变.LSIL：低度鳞状上皮内病变.HSIL：鳞状上皮内高度病变.•CIN3每年进展为宫颈浸润癌的几率为1-2%.CIN3充分治疗后的妇女30年宫颈癌风险为0.7%.LSIL大多数消退，仅少数继续进展，而HSIL往往伴有高危型HPV感染，更容易发展为癌；SIL发展为癌的时间长达数年至20年.•宫颈细胞学异常不等同于组织学异常LSIL≠CIN1HSIL≠CIN2，3CIN3宮颈上皮內赘瘤CIN2,3宫颈破坏性治疗病灶较小且位于宫颈表面的CIN2，3治疗.术前须除外宫颈浸润癌.治疗前应充分告知其对未来妊娠的影响.包括宫颈冷冻、激光、电凝治疗等.宮颈癌难治愈对中晚期宫颈癌的化疗、放疗和手术治疗效果不理想。宫颈癌的复发率较高.治疗费用昂贵.我国中晚期宫颈癌治疗的费用每人平均在6万人民币左右。天使也发愁根据病毒致癌性大小分为两型：低危型HPV(非癌相关型，LRHPV)高危型HPV（癌相关型，HRHPV:HPV16、HPV18）HPV感染是引起宫颈癌的主要病因99%的宫颈癌HPV阳性，主要HPV16、HPV18(约占70%）1BoschFX,etal.JNatlCancerInst1995;87:796-8022MatsukuraM,etal.IntJCancer1995;61:13-22HPV分型及致癌性低危型HPV(LRHPV)低危型HPV：包括HPV6、11、42、43等.临床常见生殖道疣等良性病变常由低危型HPV引起，其中最常见的是HPV-6，HPV-11(90%).感染LRHPV，也会有CIN-I和CIN-II.LRHPV宫颈癌少见.高危型HPV（HRHPV）高危亚型：16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68.16、18亚型与70%宫颈浸润癌、50%宫颈癌前病变相关.HPV与宫颈癌关系HPV感染是引起宫颈癌的必要条件，没有HPV感染就不会患宫颈癌。HPV-DNA的拷贝数（载量）并不与疾病进展直接相关。只有持续的高危型HPV感染才会增加宫颈癌的风险。宫颈癌是一种感染性疾病，预防HPV感染就可以预防宫颈癌。什么人应该检查HPV感染任何有三年以上性行为妇女。21岁以上有性行为的妇女均。高危妇女（定义为有多个性伴侣、性生活过早、HIV/HPV感染、免疫功能低下、卫生条件差、性保健知识缺乏的妇女）。对决定要妊娠的妇女。爱人患过性病的妇女。《宫颈癌筛查指南》-----中国癌症研究基金会筛查对象：三年以上性行为或21岁以上有性行为的妇女起始年龄：经济发达地区：25-30岁经济欠发达地区：35-40岁高危人群：起始年龄应相应提前终止年龄:65岁以上危险性极低《宫颈癌筛查及早诊早治指南》-----中国癌症研究基金会筛查间隔每年一次细胞学筛查，连续2次正常可改至3年连续2次HPV和细胞学正常可延至5-8年.筛查重点放在高危人群而不是筛查次数随访对象细胞学≥低度鳞状上皮内病变(LSIL)、组织学≥CINⅠ“特殊职业”人群、30岁以上高危HPV感染者至少每半年一次,尤其是细胞学.常见宫颈癌筛查方法传统巴氏涂片液基细胞学检查HPVDNA检测阴道镜检查肉眼检查HPVDNA检测特点•HPV感染是宫颈癌的主要病因•HPVDNA检测利用分子生物学手段：•灵敏度高，•特异性好，•重复性好，•受人为因素少，结果客观可靠•HPVDNA检测的阴性预测值达99%以上HC-II（核酸杂交检测）原理：在分子水平采用基因杂交-化学发光-信号放大的检测技术高危型：13种：16、18、31、33、35、39、4551、52、56、58、59、68型低危型：5种：6、11、42、43、44型唯一获美国FDA认证可用于临床的HPVDNA检测技术,已获欧洲CE及中国SDA认证计算机判读15min后DNA-RNA杂交60min抗体捕获60min化学发光检测30minDNA分解45minHC-II基本原理与实验步骤图示原理是利用对抗体捕获信号的放大和化学发光信号的检测HC2-HPV检测的特点检测方法简单且效率高：高危HPV检测敏感度高（98%），高的阴性预测值（99%）有统一的临床判定标准（≥1.0pg/ml为阳性）,重复性好操作不受采集样本的影响，不受操作环境的误差影响检测范围：可同时检测13种高危型标本采集要求1．检查前准备：三天内不要做阴道冲洗或使用阴道内药物；24小时内不要有性生活；非月经期做检查2．采样步骤：放置阴道张开器，用专用小刷子置于宫颈口与黏膜交界处逆时针转三圈，停留10秒；将小刷子放于专用试管中，折断多余部分；盖上盖子，可见小刷子存放于试管中3．标本在室温可保存二周，在4℃可保存三年子宫颈癌的预防什么药物能有效清除HPV,预防宫颈癌？什么药物能预防宫颈癌，可以广泛使用？干扰素抗病毒作用机理干扰素同种细胞受体促进细胞毒性T淋巴细胞增殖激活NK细胞杀伤活性增强巨噬细胞吞噬能力促进免疫应答抑制病毒复制清除病毒增强免疫能力阻止病毒侵袭抗病毒蛋白2’-5’A合成酶磷酸二酯酶蛋白激酶病毒mRNA降解病毒蛋白翻译抑制病毒蛋白合成起始受阻体外抗病毒作用----抗(巨细胞病毒)HCMV干扰素栓剂体外对HCMV病毒有很强的抑制作用。体外抗病毒作用----抗单纯疱疹病毒(HSV1和HSV2)•抗HSV1和HSV2的敏感实验干扰素栓剂体外对两种病毒均有较强的抑制作用，但对HSV2敏感性高于HSV1。干扰素栓剂临床应用优势剂型设计合理，直接作用于病变部位，局部浓度高。注射剂每次需要100到300万单位，而栓剂局部用药，剂量较注射剂低，价格更便宜。栓剂中的干扰素缓慢释放，作用时间持久，能充分发挥干扰素的抗病毒作用。局部用药，可遵医嘱在家自行用药，使用非常方便。局部用药，避免了注射剂使用的风险，安全性更好。对阴道粘膜无刺激性，无毒性、无过敏性。局部用药，病变周围的非感染细胞迅速建立起抗病毒状态，对病变周围的潜伏或隐性感染的病毒也产生抑制作用。干扰素栓剂生物作用对宫颈糜烂有防治作用。对与HPV16、18亚型、单纯性疱疹病毒2型(HSV2)、巨细胞病毒(MV)有抑制作用。重在预防，早治疗。HPV疫苗HPV基因结构示意图LCRE6E7E1E2E4E5L2L1长控制区早期转录基因区:E6、E7基因E6、E7蛋白晚期转录基因区:病毒壳粒的蛋白质HPV疫苗预防性疫苗：针对健康人群。靶向病毒衣壳蛋白L1和L2，刺激机体产生保护性中和抗体，以阻断HPV感染。治疗性疫苗：应用对象为已感染人群。靶向病毒的E6、E7蛋白。主要用于清除在上皮基底细胞内复制的病毒和HPV导致的异常细胞。值得注意的问题HPV16/18疫苗接种将会成为使妇女远离子宫颈癌危险的有效方式。筛查会和疫苗接种长时间存在.HPV类型多能覆盖不同的癌型吗?1.SankaranarayananRetal.IntJGynaecolObstet2005;89Suppl2:S4–12;2.MuñozNetal.IntJCancer2004;111: