非洋地黄类正性肌力药物的临床应用现状

1非洋地黄类正性肌力药物的临床应用现状解放军总医院刘国树2洋地黄类非洋地黄类－环磷酸腺苷（cAMP）依赖的正性肌力药物－①β受体激动剂（儿茶酚胺）②磷酸二酯酶抑制剂（PDEI）正性肌力药3β受体激动剂作用机制β受体激动剂与心肌细胞膜上β受体结合，通过G蛋白偶联激活腺苷酸活化酶（AC），催化ATP生成cAMP，cAMP促使L型Ca2＋通道内流↑，细胞内Ca2＋浓度↑，起到正性肌力作用。4代表药物多巴胺（dopamine），多巴酚丁胺（dobutamine）。此类药物还有:异布帕胺、普伦特洛、皮布特罗。5————是合成去甲基肾上腺素的前体。药理作用：兴奋α、β受体及多巴胺受体多巴胺61-2μg/㎏.min时，兴奋DA1受体，使肾A，肠系膜A，及冠状A扩张，肾血流滤过率↑→利尿。2-10μg/㎏.min时，兴奋β1受体，增加心肌收缩力和心输出量，降低外围阻力。＞10μg/㎏.min时，主要兴奋α和β1受体，心输出量↑，动、静脉收缩，外围阻力↑，血压↑。半衰期3－5min多巴胺7临床应用时应根据患者病情，对药物反应等及时调整药物浓度及静脉滴注的速度，现在多用微量泵输入，以获得满意的疗效。8多巴酚丁胺－人工合成的儿茶酚胺类药物，有较强的正性肌力作用。9多巴酚丁胺药理作用选择性β1受体激动剂，对β2受体及α受体作用较弱。10多巴酚丁胺药物剂量2.5-10μg/㎏.min，可使心衰患者心肌收缩力↑，心输出量↑；左室充盈压↓，肺毛细血管楔嵌压和血管外周阻力↓15-20μg/㎏.min，可轻度心率↑体内半衰期2-3min111978年，Leier等采用交叉对比的方法，对13例心肌病合并心衰的患者，静脉应用多巴胺＋多巴酚丁胺观察对肺循环和局部血流动力学的影响。12当4μg/㎏.min时，心输出量↑当＞4μg/㎏.min时，心输出量则不再继续增加，肺毛细血管楔嵌压↑当＞6μg/㎏.min，心率↑结果显示多巴胺132.5-10μg/㎏.min时，心输出量↑，降低体循环和肺循环血管阻力及肺毛细血管楔嵌压。多巴酚丁胺141987年，Applefeld等报道，采取可移动式静脉输注法，使用多巴胺和多巴酚丁胺治疗21例晚期充血性心衰的临床经验。15患者滴注多巴酚丁胺后心脏指数明显增加，1.8±0.6→2.7±1.7L/min/m2。门诊病人静滴多巴酚丁胺（和多巴胺）1.8→24个月，心功能分级明显改善，从3.8±0.4→2.8±0.7p0.01。结果16Applefeld认为门诊病人静滴多巴酚丁胺（和多巴胺）可作为传统治疗较难治的严重心力衰竭患者，或等待心脏移植的一种有效治疗方式。171990年Miller等报道了11例不适合心脏移植的难治性充血性心力衰竭患者(心功能Ⅳ级)，在门诊接受小剂量多巴酚丁胺治疗（5μg/㎏.min），证实有改变血流动力学和控制心律失常的作用，减少了再住院率。18目前多数学者认为多巴胺可以应用于顽固性心力衰竭，心脏手术后急性心力衰竭,心源性休克等；多巴胺也有致心动过速，室性心律失常等副作用。19而多巴酚丁胺多用于慢性充血性心力衰竭失代偿期，AMI、心肌炎、心脏手术后伴发心力衰竭，心源性休克等；但多巴酚丁胺有致血压升高，心率极快，心律失常等副作用。20多巴酚丁胺通过直接增强心肌正性肌力作用而改善左室功能，故对低心排且左心室充盈压高的患者疗效要优于多巴胺。值得重视的是21多巴胺有增加左室充盈压及增加平均动脉压的作用，故对低心排血量伴明显血压偏低的患者，多巴胺缩血管作用优于多巴酚丁胺。221998年Elis等人报道多巴酚丁胺治疗难治性心力衰竭(心功能Ⅲ/Ⅳ极)19例,认为间断输入多巴酚丁胺无效,并增加患者住院率和死亡率.2300.20.40.60.81PlaceboDabutamine051015202530monthsProbabilityifSurvivalAvishayElis,MD199824①刺激DA1受体发挥多巴胺的扩血管作用②刺激DA2受体使去甲基肾上腺素产生减少，多巴胺合成释放↑异布帕胺（ibopamine）是一种口服多巴胺能激动剂25短期应用异布帕胺可增加心脏指数、心博出量及心脏做功指数，外周血管阻力↓，对平均动脉压及心率无影响。长期应用(PRIME-Ⅱ研究)，可增加死亡率。261993年Veldhursen等观察异布帕胺治疗161例轻中度慢性充血性心力衰竭的有效性和安全性。(其中80％NYHAⅡ级，20％Ⅲ级，LVEF≤45％)－DUCTH试验，即异布帕胺和地高辛双盲、安慰剂、对照多中心试验。27异布帕胺组53例，地高辛55例，安慰剂53例，疗程6个月。128／161例完成试验（80％），与安慰剂组相比，6个月后是地高辛而不是异布帕胺增加患者运动时间。异布帕胺只对相对左心功能较好的患者有效。方法与结果28Dutch试验观察到在异布帕胺组有6例和安慰剂组有1例，因心衰加重退出试验，而地高辛组无一例退出试验。291997年，Hampton等公布了第2个异布帕胺对死亡率和有效性的前瞻随机研究（PRIMEⅡ）。试验采集2200例心功能Ⅲ-Ⅳ级心衰患者，异布帕胺100mgtidpo多中心安慰剂对照研究。时间不少于6个月。3000.10.20.30.40.50.60.70.8IbopaminePlaceboTimesincerandomisation(months)Proportionofpatientsadmittedtohospital06121824JRHamptonApril,1997310612182400.20.40.60.811.2IbopaminePlaceboTimesincerandomisation(months)JRHamptonApril,199732实际上当组集了1906例患者时，试验就提前结束了，原因是异布帕胺组死亡者过多，232／953死亡（25％）；安慰剂组193／953死亡（20％）。33——人工合成非儿茶酚胺化学结构的拟交感胺类药物，具有β1受体部分激动剂作用。类似多巴酚丁胺。此药易致心律失常，不能长期使用。普伦特洛（prenaltero）341984年Roubin等人，对11例心衰病人口服普伦特洛临床试验，结果显示该药对心脏指数、射血分数和每博做功指数无改善，长期应用也不改善血流动力学或运动耐量。35——人工合成非儿茶酚胺化学结构拟交感胺类药物，选择性β2受体激动剂，属平喘药。长期应用多有恶心、寒颤，随着用药时间的延长可逐渐降低，故宜短期使用。皮布特罗(pirbutero)36磷酸二酯酶抑制剂（PDEI）37PDEI为非强心甙非儿茶酚胺类强心药，通过抑制cAMP在心肌及周围血管平滑肌中的降解，而发挥正性肌力作用。代表药物为氨力农和米力农,此类药物还有威斯力农、乙马唑坦、乙诺昔酮等38氨力农（Amrinone）39氨力农具有正性肌力和直接扩血管作用。心脏指数↑，左室舒张末压↓，肺毛细血管楔嵌压↓，心输出量↑，肾血流量↑，改善肾功能，利尿，消肿。40口服：每次1－4mg/kg、2-3次／日，日总量不超过300mg，服药后1－2小时开始起效，持续4－11小时。静注：0.25-0.5mg/kg，负荷量0.75mg/kg静滴：5-10μg／kg.min，不超过10mg/日（监测中心V压）氨力农41①氨力农＋地高辛治疗心衰效果不如单用地高辛②氨力农＋ACEI或血管扩张剂可引起低血压③氨力农＋多巴酚丁胺，疗效有相互叠加作用临床观察表明：421985年Massie等人采用随机、双盲、安慰剂对照研究，比较氨力农治疗心衰Ⅲ-Ⅳ级患者99例，结果显示氨力农无效。43400450500550600650B1B2234681012AmrinonePlaceboExerciseTime(sec)weeks99例心衰Ⅲ-Ⅳ级BarryMassie,M.D.,MiltonPacker,M.D.May198544血小板减少（50％），室性心律失常，腹痛，黄疸，恶心，呕吐，肌痛，多发性动脉炎。严重心衰患者的心肌，由于缺乏CAMP，故对氨力农疗效反应差，不改善运动耐量，长期应用增加死亡率。氨力农副作用较多45米力农(milrinonc)46米力农药理作用与氨力农相同，但其正性肌力作用是氨力农的20倍，可使左室舒张末压↓，心脏指数↑，肺毛细血管楔嵌压↓，右房压↓，外周血管阻力↓。无药物性血小板减少症发生。472.5-50μg／kg,稀释10mliv，而后以375－750μg／kg速度ivdrop。每日最大剂量为1.13mg／kg,一般用药为48－72小时。米力农使用方法481989年，Dibianco等发表了米力农治疗慢性心衰的对比研究，230例中、重度心衰患者，为期12周随机双盲临床试验。给予口服米力农，地高辛和两者联合用药或安慰剂。49结果显示与安慰剂组相比，米力农组或地高辛组明显增加患者踏板运动时间（82秒和64秒）；两组心衰失代偿发生频率减少，米力农组（74％），地高辛组（15％），安慰剂组（47％）。500.60.81020406080digoxinplaceboSurvival(Days)ProbabilityofsurvivalRobertDibianco,M.D.March,1989510.60.81020406080100placebomilrinoneSurvival(Days)ProbabilityofSurvivalRobertDibianco,M.D.March,198952①米力农组，20％用药2周内临床症状加重，而地高辛组加重1.7％，安慰剂组减少2.4%②全因死亡率分析结果提示米力农有增加死亡率趋势（p=0.064），增加室性心律失常发生率（p0.03）③与地高辛合用临床疗效不如单用地高辛。53米力农用药前后血流动力学参数的动态变化(X±S)(国内报告)HR(次／分)93.5±16.397.7±20.796.8±19.897.6±18.595.7±16.996.6±17.894.8±15.693.6±19.3用药前15min30min60min120min240min360min480minRAP(mmHg)8.81±56136.23±5.245.98±5.175.95±5.196.37±4.986.74±5.386.68±4.846.28±4.73PCWP(mmHg)22.6±7.5415.98±6.8915.77±8.2915.56±7.9216.24±8.7316.57±9.3117.78±8.1417.94±8.98CI(L.min-1/m2)2.21±0.682.79±0.982.83±0.722.81±0.832.92±0.682.81±0.712.68±0.922.72±0.86PVR(dyn.s.cm-5)235.8±15.9162.2±14.0161.9±38.9163.8±14.2158.0±13.7168.7±14.9206.7±19.3187.7±15.4SVR(dyn.s.cm-5)1863±5831428±3631422±3761478±4721462±3981386±4131534±4491550±430青色为与用药前比较P＜0.05心衰50例、CHFⅢ/ⅣAugust,2001541991年Packer等发表了口服米力农评价生存率前瞻性研究（PROMISE）结果。1088例严重慢性心衰患者（心功能Ⅲ－Ⅳ级）。米力农组561例40mg/d；安慰剂组529例。有常规治疗，治疗时间1天－20个月（平均6.1个月）。55结果：与安慰剂组相比，米力农组全因死亡率增加28％，米力农组不良反应在心衰最重病人（心功能Ⅳ级）尤为明显，死亡率高达53％。任何米力农亚组对生存率都无好处。56527例561例00.10.20.30.40.50.60.70.80.91036912151821PlaceboMilrinoneMonthofStudySurvivalProbabilityMiltonPacker,M.D.Nov.1991570510152025036912151