前列腺癌的内分泌治疗

概论1941年，Huggins和Hodges发现了手术去势可延缓转移性前列腺癌的进展，首次证实了前列腺癌对雄激素去除的反应性，奠定了前列腺癌内分泌治疗的基础。任何去除雄激素和抑制雄激素活性的治疗均可称为内分泌治疗。目前前列腺癌的内分泌治疗是前列腺癌治疗的重要手段之一，被推荐为晚期前列腺癌的一线治疗方法。内分泌治疗预期结果完全缓解：肿瘤消失，所有相关肿瘤标记均正常。部分缓解：原有肿瘤减少50%，无转移灶，淋巴结不可触及或影像学只是偶然发现。治疗前、后PSA的最低水平，以及达到最低水平的时间是评估内分泌治疗是否有效的指标，但不能判断是否有转移。根据WHO的标准，肿瘤进展定义：a.原发肿瘤增大25%以上。b.新的肿瘤病灶出现。c.原发肿瘤缩小甚至消失，但又有新的肿瘤病灶出现。内分泌治疗的方法目前临床内分泌治疗的方案包括:(1)单纯去势(手术或药物去势)(Castration)。(2)单一抗雄激素治疗(AAM)。(3)雄激素生物合成抑制剂。(4)最大限度雄激素阻断(MAB)。(5)根治性治疗前新辅助内分泌治疗(NHT)。(6)间歇内分泌治疗(IHT或IAD)。(7)根治性治疗后辅助内分泌治疗(AHT)o去势治疗(castration)1)手术去势:手术去势可使睾酮迅速且持续下降至极低水平(去势水平)。主要的不良反应是对患者的心理影响和治疗中无法灵活调节方案等问题，且有少数患者对内分泌治疗无效，因此一般应该首先考虑药物去势。。2)药物去势:自首个人工合成的黄体生成素释放激素类似物(LHRH-α)长效的亮丙瑞林Cleuprorelin)上市以来、亮丙瑞林，戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(triptorelin)等药物在临床应用已经超过15年，是目前雄激素剥夺治疗的主要方法。在注射LHRH-α后，睾酮水平逐渐升高，1周时达到最高点(睾酮一过性升高)，然后逐渐下降，至3~4周时可达到去势水平，有极少数对激素治疗不敏感患者的睾酮不能达到去势水平。由于初次注射LHRH-α时有睾酮一过性升高，故应在注射前2周或当日开始，给予抗雄激素药物至注射后2周，以对抗睾酮一过性升高所导致的病情加剧(flare-up)。对于已有骨转移脊髓压迫的患者，应慎用LHRH-α，可选择迅速降低睾酮水平的手术去势。与1个月的剂型相比3个月的剂型使用更方便。针对不同的LHRH-α制剂，可考虑不同产品在使用，保存和患者的接受程度方面的差异。3)雌激素:雌激素作用于前列腺的机制包括:抑制LHRH的分泌，抑制雄激素活性，直接抑制睾丸Leydig细胞功能，以及对前列腺细胞的直接毒性。最常见的雌激素是己烯雌盼，可以达到与去势相同的效果，但心血管方面的不良反应发生率较高，目前已经很少使用。目前常用的LHRHa还有二种亮丙瑞林3.75mg，肌肉注射，每月一次。布舍瑞林，有注射和滴鼻剂二种：500μg，皮下注射，每日3次，共7天，后每日皮下注射200μg中用滴鼻制剂，每日滴6次，每次1滴。不良反应开始使用LHRHa时，LH受到刺激，睾酮在2-3周内分泌增生，令病人处于“急性加剧期”，临床症状可加重，如骨瘤加剧，骨髓贮存不足，脊髓受压，甚至偏瘫及死亡。故开始使用LHRHa前及过程中应给予抗雄性激素制剂。潮热、性欲降低ED。(单一抗雄激素治疗(AAM)1)目的:单一应用较高剂量的雄激素受体拮抗剂，抑制雄激素对前列腺癌的刺激作用及雄激素依赖前列腺癌的生长，而且几乎不影响患者血清睾酮和黄体生成素的水平。2)适应证:适用于治疗局部晚期，无远处转移前列腺癌，即T3~4NxMOo3)方法:推荐应用非类固醇类抗雄激素类药物，如比卡鲁安150mgQd.4)结果:与药物或手术去势相比，总生存期无显著差异;服药期间，患者性能力和体能均明显提高，心血管和骨质疏松发生率降低。雄激素生物合成抑制剂治疗前列腺癌接受去势治疗后，体内仍存在低水平雄激素，前列腺也可产生雄激素，醋酸阿比特龙通过抑制雄激素合成途径的关键酶CYP17，从而抑制睾丸、肾上腺和前列腺癌细胞的雄激素合成。目前用于无症状或轻微症状的mCRPC患者，或不适合化疗的症状性mCRPC患者的一线治疗，以及化疗后有病情进展的mCRPC患者的一线治疗。国际COU-AA-301注册研究证明，对于多西他赛化疗后病情进展的mCRPC患者，醋酸阿比特龙联合泼尼松组中位生存期为15.8个月，相比对照组生存期延长了4.6个月，降低死亡风险26%。国际COA-AA-302注册研究证明对于无症状或轻度症状的mCRPC患者，醋酸阿比特龙联合泼尼松组中位生存期，35.3个月(迄今为止所报道的最长CRPC患者生存期)，相比对照组生存期去延长了5.2个月，降低死亡风险21%，影像学疾病进展风险降低47%。最大限度雄激素阻断（MAB-MaximalAndrogenBlockade）。在前列腺癌的内分泌治疗中最重要的发现就是睾丸和肾上腺产生大致相等数量的双氢睾酮（DHT），而双氢睾酮是刺激正常的以及癌性前列腺细胞生长和产生功能有活性的雄性激素。MAB是指同时去除睾丸和肾上腺的雄激素作用，方法是患者在接受去势治疗（如：外科去势或药物去势）的同时，给予抗雄激素治疗，以达到理想的前列腺癌治疗效果。1)目的:同时去除或阻断睾丸来源和肾上腺来源的雄激素。2)方法:常用的方法为去势加抗雄激素药物。抗雄激素药物主要是非类固醇类药物，如比卡鲁胺(bicalutamide)。（目前国际最常用为戈舍瑞林联用比卡鲁胺）3)结果:合用非类固醇类抗雄激素药物的MAB与单纯去势相比可延长总生存期3~6个月，平均5年生存率提高2.9%，对于局限性前列腺癌，应用MAB治疗时间越长，PSA复发率越低。而合用比卡鲁胺的MAB治疗相对于单独去势可使死亡风险降低20%，并可相应延长无进展生存期。LHRH类似物和抗雄素治疗的联合治疗方案：睾丸切除+比卡鲁胺（康士得）戈舍瑞林（诺雷得）+比卡鲁胺（康士得）双睾丸切除+缓退瘤双睾丸切除+尼鲁米特双睾丸切除+CPA戈舍瑞林+CPA布舍瑞林+CPA亮丙瑞林+缓退瘤亮丙瑞林+尼鲁米特戈舍瑞林+缓退瘤戈舍瑞林+CPA布舍瑞林+缓退瘤推荐方案双睾丸切除+康士得50mg，每日1次，诺雷德3.6mg，皮下注射，每月1次，+康士德50mg，每日1次。注意事项：在运用LHRHa制剂前，应先使用抗雄激素药物，防止患者进入急性加重期，使前列腺癌临床症状一过性加剧，出现不可逆并发症。其原因可能是具有突变雄激素受体的肿瘤细胞得以增殖，此时的抗雄性激素相反起到刺激肿瘤细胞生长的作用。因此，一旦MAB治疗无法抑制前列腺癌细胞的进展时，应立即停止抗雄性激素药物（尤其是缓退瘤）。康士得作为抗雄激素的“急性加重期”及“撤退综合征”较缓退痛轻。根治术前新辅助内分泌治疗(neoadjuvanthormornaltherapy,NHT)1)目的:在根治性前列腺切除术前，对前列腺癌患者进行一定时间的内分泌治疗，以期缩小肿瘤体积、降低临床分期、降低前列腺切缘肿瘤阳性率。2)适应证:适合于T2、T3a期。3)方法:采用LHRH联合抗雄激素药物的MAB方法，也可单用LHRH-α或抗雄激素药物，但MAB方法疗效更为可靠。新辅助治疗时间为3~9个月。4)结果:新辅助治疗可能降低肿瘤临床分期，可以降低于术切缘阳性率和淋巴结浸润率，降低局部复发率，长于3个月的治疗可以延长无PSA复发的存活期，而对总存活期无明显改善。间歇内分泌治疗(intermittenthormonaltherapyIHT)在雄激素缺如或低水平状态下，能够存活的前列腺癌细胞通过补充的雄激素获得抗凋亡潜能而继续生长，从而延长肿瘤进展到激素非依赖期的时间。IHT的优点包括提高患者生活质量，降低治疗成本，可能延长肿瘤对雄激素依赖的时间，与传统内分泌治疗相比可能有生存优势。IHT的临床研究表明在治疗间歇期患者生活质量明显提高(如:性欲恢复等)。可使肿瘤细胞对雄激素依赖时间延长，而对病变进展或生存时间无大的负面影响。IHT更适于局限性病灶及经过治疗后局部复发者。(1)IHT的治疗模式:多采用MAB方法，也可用药物去势(LHRH-α)。(2)IHT的停止治疗标准:各家报道不一，国内推荐停药标准为PSA0.2ng/ml后，持续3~6个月。(3)间歇治疗后重新开始治疗的标准:报道不一，仍未能达成统一标准。不同文献报道的重新开始治疗的标准如下:PSA4ng/ml后;PSA升至10~20ng/ml时;PSA20ng/ml;PSA升至治疗前水平的1/2;目前国内推荐当PSA4ng/ml后开始新一轮治疗。(4)IHT适应证:局限前列腺癌，无法行根治性手术或放疗;局部晚期患者(T3~T4期);转移前列腺癌;根治术后病理切缘阳性;根治术或局部放疗后复发。对内分泌治疗敏感的，内分泌治疗一定时间后PSA降低能达停药标准者。(5)IHT的注意事项1)IHT的基础是间歇去势，因而只有可以取得去势效果的药物才能被考虑2)诱导期至少持续6~9个月3)只有在患者有明确的PSA反应后才能停止治疗。4)当有临床进展或PSA上升超过经验性阈值时重新开始治疗。依据取得PSA最低点需要的时间，与诱导期相同，治疗至少持续6~9个月。5)必须严密随访，每3-6个月检测PSA。6)潜在的风险:应该注意间歇期肿瘤是否会发生快速进展。前列腺癌的辅助内分泌治疗(adjuvanthormonaltherapy,AHT)1)适应证:①根治术后病理切缘阳性;②术后病理淋巴结阳性(pN+);③术后病理证实为T3期(pT3)或T2期但伴高危因素(Gleason7，PSA20ng/ml)④局限性前列腺癌若伴有以下高危因素(Gleason7,PSA20ng/ml)，在根治性放疗后可进行AHT;⑤局部晚期的前列腺癌放疗后可进行AHT。目前中危前列腺癌行根治性治疗后也可选择AHT治疗。2)方式:①最大限度雄激素阻断(MAB);②药物或手术去势;③抗雄激素治疗包括甾体类和非甾体类。3)时机:多数主张术后或放疗后即刻开始。根据国外已有的临床研究提示，前列腺癌辅助内分泌治疗的时间最少应为18个月。目前国内共识为根治术后病理切缘阳性;术后病理淋巴结阳性(pN+)建议尽早开始，术后病理证实为T3期(pT3)或T2期但伴高危因素(Gleason7，PSA20ng/ml)，根治术后PSA未达到根治标准，局限性前列腺癌若伴有以下高危因素(Gleason7,PSA20ng/ml)，在根治性放疗后;局部晚期的前列腺癌放疗后为术后3个月激素非依赖性前列腺癌的“逃逸”现象——前列腺癌是一种异质性肿瘤，由激素依赖性和非依赖性细胞组成。雄激素阻滞可使用多数雄激素依赖性癌细胞死亡而表现出内分泌治疗的良好效果，但最终残留的雄激素非依赖性细胞继续生长而使用肿瘤复发。前列腺癌内分泌治疗的特殊现象抗雄激素撤退综合征（AAW-Antiadrogenwithdrawsyndrome）经MAB治疗后，病人临床症状及各项生化指标均可好转，但一段时间后（1-2年内）肿瘤发生进展，停止MAB后，约40%的病人临床症状及各项生化指标又可获得缓解（1年以上），这种现象即为抗雄性激素撤退综合征。