医学-进展期胃癌化疗规范及方案的优化选择北大肿瘤

进展期胃癌化疗规范及方案的优化选择北京大学附属肿瘤医院消化内科沈琳DepartmentofGI,SchoolofOncologyPekingUniversity,Beijing2019/10/15中国胃癌的发病率和死亡率•世界范围内，中国是胃癌发病率最高的国家之一•总数:934000,其中42%发生在中国(2019)#•疾病部位胃窦仍然是最常见部位胃食管结合部发病率升高的趋势•多数患者确诊时已为进展期胃癌，且约70％需要化疗#Kamangaretal,JClinOncol24:2137-50;2019上海(2019-2019):•发病率仍高:恶性肿瘤中，男性占第二位，女性占第三位•疾病部位:胃窦最常见,为39.88%,小弯为12.68%中国大城市中胃癌的发病率Jsurconcepts＆practice2019,vol13,No124-29北京(2019-2019)中国胃癌发病的特点JSurgConceptsPract2019,Vol.13,No.1：24上海市胃癌发病流行现况早诊率低治疗水平差异大国内高水平的临床研究少，循证医学依据较少更要求规范治疗行为，统一诊疗标准，特别是综合治疗2019.v.12019.v.12009.v.22019.v.2FU/CFFu-basedDDP-basedOxa-basedTaxanes-basedIRI-basedECFDCFECFmECFIRI+DDPOXA+FUIRI+FUmDCF（PF/DF/wDCF/DC/DX/PX5FU+DDPOralfluoropyrimidinesDCFECFmECFIRI+DDPOXA+FUIRI+FUmDCFPTX-based5FU+DDPOralfluoropyrimidinesPost-operchemoDCFECFmECFIRI+DDPOXA+FUIRI+FUmDCFPTX-basedTrastuzumabTS-1combination?BSC?NCCN胃癌治疗指南中国版——药物治疗部分遵循循证医学原则，结合亚洲现状和水平以及中国国情2019.v.1至2009.v.2，目前正修订2019.v.2版RandomizedPhaseIIIStudyInFirstLineForAGCStudyRegimenNRR(%)p-valueMSTp-valueV3252019DCFCF10310538.723.2.01210.2m8.5m.0064KangY2019XPFP16015641290.0310.5m9.3m0.27S.Al-Batran2019FLOFP9810234270.0125.7(TTP)3.80.081Wasaburo2019S-1+PDDS-11451505431.00213.0m11.0m.04Cunningham2019ECFECXEOFEOX24924123523940.746.442.447.9NS9.9m9.9m9.3m11.2mNS胃癌规范治疗：NCCN指南作用•框架、原则•基本操作规程•循证医学原则•综合治疗理念•临床的复杂性•个体化问题•临床研究课题•学科发展和协作倡导规范治疗提出临床研究问题NCCN2019.v.2更新，引发新的讨论转移性或局部进展期胃癌的化疗DDP+氟尿嘧啶类(5-FU或卡培他滨或替吉奥胶囊)口服氟尿嘧啶类药物(卡培他滨,替吉奥胶囊)术前/术后化疗术前放化疗最佳支持治疗出血梗阻恶性腹水治疗指南更要求细化，并适合各期患者phaseIIIRamdomized3-armedstudyofS-1monotherapyversusS-1/CDDP(SP)versus5-FU/CDDP(FP)inpatientswithadvancedgastriccancer(AGC)(SC-101study)Chinesepatients;Ramdomized;MulticenterComparisonstudyPekingUniversitySchoolofOncology分层因素:KPS,转移器官数目是否胃切除术RS-1S-1:40mg/m2,bid(4weekson/2weeksoff)S-1+CDDPCDDP:60mg/m2iv(d8)S-1:40mg/m2,bid(3weekson/2weeksoff)5-FU+CDDPCDDP:20mg/m2iv(d1-5)5FU:600mg/m2civ(d1-5)q4ws.主要研究终点:RR次要研究终点:OS,TTF,不良事件最终分析患者数:224例Evidence:SC-101Jinetal.ASCO2019#4533入组患者：不可切除/复发性胃癌Iffailed,canswitchtoS-1S-1SPFPRR24.7%37.8%19.2%SPvsFPp=0.0021有效率FP组41例患者进展后转入S-1组，又达到14.6%有效率(S-1作为二线化疗)不良反应(3/4)S-1(%)SP(%)FP(%)中性粒细胞减少3.817.116.2白细胞减少1.313.29.5贫血2.55.35.4血小板减少06.612.2腹泻3.86.60呕吐1.36.60恶心02.65.4OS结论•S-1及SP均安全有效•S-1+DDP可作为中国进展期胃癌一线治疗选择RANDOMIZECSS-125mg/m2POBIDfor21days,every4wksCisplatin75mg/m2IVinfusiononday1,every4wksformax6cyclesCF5-FU1000mg/m2/24hrsCIfor5days,every4wksCisplatin100mg/m2IVinfusiononday1,every4wksformax6cyclesStratificationfactors:•Typeofdisease(locallyadvanced;1metastaticsite;2metastaticsites)•Prioradjuvanttherapy(y/n)•Measurablevsnon-measurabledisease•CenterPrimaryEndpoint:•OverallSurvivalSecondaryEndpoints:•Progression-FreeSurvival•Safety•TimetoTreatmentFailure•OverallResponseRateClinicalTrials.govID:NCT00400179FLAGSStudyDesign24countries/146centers/1053patients/nonasiantrialLog-rankTest:p=0.1983HazardRatio:0.92(95%CI:0.80,1.05)MedianOverallSurvival:CS:8.6monthsCF:7.9monthsOverallSurvival(FAS)Evidence：phaseIIIML17032:XPvsFPKangYKAnnOncol.2009Jan20.666-673SuperiorORRwithXPvs.FPConfirmedresponse%(95%CI)XP(n=160)FP(n=156)p-valueOverallresponse41(33–49)29(22–37)0.030SuperiorPFSwithXPvsFPEstimatedprobabilityHR=0.81(95%CI:0.63–1.04)ComparedtoHRupperlimit1.25,p=0.00081.00.80.60.40.20.0XP(n=139)FP(n=137)MedianPFSmonths(95%CI)5.6(4.9–7.3)5.0(4.2–6.3)2019.6-2019.8•纳入141例患者(中位年龄Age:53.7ys)•化疗方案:–Cape1000mg/m2Bidd1-14–DDP20mg/m2ivd1-5q3W•WHO评价疗效•CTCv2.0评价不良反应有效率CR3(2.1%)PR48(34.0%)SD51(36.2%)PD39(27.6%)mOS:12.0m,ORR:36.2%安全性：3/4AE5%Evidence：中国胃癌XP临床II期研究金懋林等.中华肿瘤杂志2019Dec;30(12):940-3结论卡培他滨联合小剂量分次给予顺铂一线治疗进展期胃癌安全有效。Meta-analysisofREAL2andML17032trialsinadvancedoesophago-gastriccancerEvidence:Meta-analysisofREAL2andML17032TrailscomparingCapectabinewith5-Fluorouracil(5-FU)inAdvancedOesophage-gastriccancerAFCOkines,etal.AnnOncol.2009Sep;20(9):1529-34.Epub2009May27.卡培他滨组5FU组HRPmOS(95%CI)(d)322(300-343)285(265-305)0.87(0.77-0.98)0.027mPFS(95%CI)(d)199(180-217)182(167-197)0.91(0.81-1.02)0.0925ORR(95%CI)(%)45.638.4OR:1.38(1.10-1.73)0.006结论卡培他滨为基础联合化疗方案较5-FU为基础方案治疗进展期胃癌总生存期及有效率。Evidence：卡培他滨对比S-1ArandomisedmulticentrephaseIItrialof卡培他滨vsS-1asfirst-linetreatmentinelderlypatientswithmetastaticorrecurrentunresectablegastriccancer.Y.Kang,BrJCancer.2019Aug19;99(4):584-90.PhaseIIXeloda(n=44)S-1(n=45)Regimen1250mg/㎡bidd1-14/3W40-60mg/㎡bidd1-28/6WCR(%)01(2.2%)PR(%)13(29.5)12(26.7)mOS(mo)10.07.9mTTP(mo)4.84.2mTTF(mo)4.43Xeloda(n=44)S-1(n=45)¾级(%)1250mg/㎡bidd1-14/3W40-60mg/㎡bidd1-28/6W中性粒细胞减少6.84.8乏力07.2厌食6.89.5腹泻2.30手足综合征6.80Evidence：卡培他滨vsS-1:不良反应Y.Kang,BrJCancer.2019Aug19;99(4):584-90.Capecitabine+cisplatin(n=40)S-1+cisplatin(n=32)Regimen1250mg/㎡bidd1-14DDP:70mg/㎡,q3W50-60mgbidd1-14DDP:70mg/㎡,q3WpRR(%)55%40.6%0.246mOS(mo)10.29.60.343mTTP(mo)5.95.40.6403/4HFS37%6%＜0.05diarrhea32%25%＜0.05两组中其他血液学及非血液学毒性发生率相似对比XP和SP的回顾性研究YoungMiSeoletal.JpnJclinOncol2009:39(1)43-48doi:10.1093/jjco/hynl192009.v.22019.v.2转移性或局部进展期胃癌DDP+氟尿嘧啶DDP+卡培他滨2ADDP+5FU2B口服氟尿嘧啶类2B(老年或体力状况较差者)DDP+氟尿嘧啶DDP+5FU2BDDP+卡培他滨2ADDP+替吉奥胶囊2A？口服氟尿嘧啶类(老年或体力状况较差者)卡培他滨2B?替吉奥胶囊2B?2019.v.2NCCN指南更新——中国版2009.v.22019.v.2术前/术后化疗术前化疗ECF1ECF改良方案1术