第三章-血液制品

第三章血液制品血液制品是在输血疗法的基础上发展起来的。临床上广泛应用的输血（全血）疗法，存在极大的不合理和浪费。多数输用全血的治疗并非一定需要全血，而只需要血液中某种成份的功能。目前公认的输血疗法原则是：尽量避免输用全血，而尽可能输用血液成份进行治疗。这样做不但可以提高疗效和安全，对病人有利，而且可充分发挥并利用血液的多种功能，做到“一血多用”。具有医疗作用的血制品包括血液、红细胞、血小板、血浆和各种血浆蛋白。我国2005年版《中国药典三部》给血液制品下的定义是：由健康人血浆或特异免疫人血浆分离、提纯或由重组DNA技术制成的血浆蛋白组份或血细胞组份制品，如人血白蛋白、人免疫球蛋白、人凝血因子、红细胞浓缩物等，用于诊断、治疗或被动免疫预防。目前用于临床的主要是血浆蛋白制品和血细胞组份制品，尤其是血浆蛋白制品，不仅种类多，而且应用广泛，是一种非常重要的治疗制剂。通常所说的血液制品主要是指血浆蛋白制品。第一节血浆蛋白成分简介正常成年人的血量约相当于体重的7%～8%。血浆约占55%，血细胞约占45%。血浆中91%～93%是水分，血浆蛋白占6～7%，无机盐占0.9%，其余为非蛋白质有机物。尽管比例很小，但血浆蛋白种类繁多，且在人体中具有重要的生理功能。血浆蛋白成份不下二百来种，已经分离纯化的有百余种，研究得较多的有70多种。一、按含量分类特大量成份：含量1000mg/dl。有两种，占血浆蛋白总量的65%；中量成份：含量在100-1000mg/dl。有10种，占血浆蛋白总量的25%；少量成份：含量在10-100mg/dl微量成份：含量10mg/dl白蛋白（Alb）：在血浆中的含量为3500-5500mg/dl；IgG：在血浆中的含量为1250mg/dl。IgA：210mg/dl；IgM：150mg/dl；纤维蛋白原（Fg）：340mg/dl；补体C3：120mg/dl；转铁蛋白（Tr）：295mg/dl；α2巨球蛋白（α2M）：260±70mg/dl；触珠蛋白（Hp）：170-235mg/dl；α1抗胰蛋白酶（α1-AT）：290±45mg/dl；α类脂蛋白（αLp）：360mg/dl；β类脂蛋白（βLp）：400mg/dl。二、按生理功能分类1、转输蛋白能在血液循环中，对机体的营养物质、代谢产物、激素、药物等进行转输的血浆蛋白。结合并转输脂肪酸、各种色素、染料、各种药物（包括抗菌素、磺胺类药物等）、阳离子、维生素C等；转输脂类、胆固醇和激素；机体内铁的主要载体，把铁转输给网织红细胞和其他组织；结合并转输游离的血红蛋白；白蛋白（Alb）：类脂蛋白（Lp）：转铁蛋白（Tr）：触珠蛋白（Hp）：结合并转输游离的血色素；转维生素D3；结合和转输铜，把铜转输给结合铜的酶类（细胞色素C氧化酶、酪氨酸酶等。）并调节胃肠铜的吸收，维持体内肝铜的稳定；结合甲状腺素结合蛋白和视黄醇结合蛋白（维生素A的前身），从而起到转输甲状腺素及维生素A的作用，并防止小分子量的视黄醇结合蛋白丢失。血色素结合蛋白（Hpx）：铜蓝蛋白（Cp）：前白蛋白（PA）：GC球蛋白：这类蛋白构成了机体防御感染的体液免疫系统，它和细胞免疫系统一起，对机体抵抗外来病原物的侵袭，发挥极端重要的作用。2、免疫球蛋白维持机体的正常凝血机制，保护血管渗漏。根据其作用不同，又可分为四大类：3、凝血系统蛋白凝血因子类；激肽系统；纤溶系统；抗凝系统。主要有FⅠ（纤维蛋白原）、FⅡ（凝血酶原）、FⅢ（组织凝血致活素）、FⅣ（Ca2+）、FⅤ、FⅦ、FⅧ、FⅨ、FⅩ、FⅪ、FⅫ、FⅩⅢ（纤维蛋白稳定因子）。均以酶原形式存在，在有出血情况下相继被激活而发生凝血。凝血因子：主要有高分子激肽原和激肽酶原，这两种成份在凝血过程中与因子Ⅻ的活化有关。激肽系统：主要是纤溶酶原，它在血浆中的含量为10-15mg/dl。它经链激酶（Streptokinase，SK）或尿激酶（Urokinase，UK）活化成具有酶活性的纤溶酶（Plasmin），具有溶栓作用。纤溶系统：主要有抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)和蛋白C（PC）。AT-Ⅲ能在肝素的促进下，与凝血酶快速地形成复合物，使凝血酶失活，从而起到制约凝血作用。AT-Ⅲ消耗，则机体处于高凝状态。PC可被凝血酶激活，活化后的PC能作用于活化的因子Ⅴ和Ⅷ，起到抗凝作用。抗凝系统：机体主要防御体系之一，在许多生物学反应中（如吞噬、调理、趋化和细胞溶解等），均起重要作用。另一方面，在自身免疫性疾病及循环免疫复合物性疾病中，起着损伤机体的作用。除C1q、C3、C4、C9、B因子及βIH的含量大于10mg/dl外，其余均属含量低于10mg/dl的微量蛋白成份。C3是含量最多的补体蛋白成份（120mg/dl）。4、补体系统蛋白5、蛋白酶抑制物类是含量最多也是最主要的蛋白酶抑制物，能保护机体正常细胞不受蛋白酶的破坏，能协助控制感染和炎症，维持机体内环境的稳定。α1AT缺乏易引起肺气肿。α1抗胰蛋白酶（α1AT）：具有较广泛的蛋白酶抑制活性，能抑制凝血酶、纤溶酶、激肽酶、胰酶、糜蛋白酶、胶原酶及组织蛋白酶D等多种蛋白酶的活性；α2巨球蛋白（α2M）：和α1AT及α2M一起，有制约、中和、清除某些蛋白酶的作用，能防止凝血系统蛋白酶的自身消化及引起的副反应；α间胰酶抑制物（IαI）补体酯酶抑制物（Cì-INH）对补体、凝血、纤溶及激肽四个系统中某些环节的活化均有抑制作用。人体缺少Cì-INH可导致皮肤及粘膜肿胀，出现血管神经性水肿；主要抑制纤溶酶的活性，防止过分的纤溶作用。α2抗纤溶酶（α2AP）第二节血液制品的种类、用途及质控目前血浆蛋白制品可以通过两种途径获得：从健康人血浆或从特异免疫人血浆分离、提纯和用重组DNA技术制备重组血浆蛋白制剂。目前国际上大规模生产和推广应用的血液制品主要有三类：转输蛋白中的白蛋白、各种免疫球蛋白（包括肌注、静注和各种特异性免疫球蛋白）以及凝血因子制剂（主要为FⅧ和FⅨ浓制剂）。白蛋白和免疫球蛋白制品主要是从健康人血浆中分离提纯，凝血因子制品有从健康人血浆中分离的，也有通过重组DNA技术制备的。一、白蛋白类制剂临床上白蛋白制剂主要用于烧伤、失血性休克、水肿及低蛋白血症的治疗。1、白蛋白的性质血浆中含量最高稳定性好的极性分子产生速度快白蛋白是血浆中含量最高的蛋白质，约占血浆总蛋白的一半多，易大量、高纯度地提取。白蛋白产生的渗透压大而粘度低，是最有效的血容扩张剂。白蛋白分子是由单条肽链盘曲形成的球状分子，由610个氨基酸组成，链内半胱氨酸残基间有17个二硫键交叉链接，因而白蛋白分子的稳定性好。由于组成白蛋白肽链的氨基酸中，有许多亲水性的酸性、碱性氨基酸，因而使白蛋白成为一个极易溶于水的极性分子，在正常生理条件下带负电荷。白蛋白在肝脏内产生。每个肝细胞每秒钟能合成约7000个白蛋白分子，正常人每天可合成白蛋白15g，而在失血的情况下，合成速率可提高2-3倍。故在肝功能正常，营养充足的情况下，白蛋白损失后补充很快，一般丧失400ml血浆，1-2天即可恢复。2、白蛋白的生物学功能维持和调节血液渗透压运输和解毒为组织提供营养1g白蛋白产生的渗透压相当于20ml液体血浆或40ml全血，因此，它能调节体内由胶体渗透压紊乱引起的功能障碍，如水肿、腹水等。同时白蛋白能增加血液的有效循环量，对创伤、手术或烧伤所引起的休克有明显疗效。白蛋白能结合阳离子，也能结合阴离子，故能输送性质不同的物质，如脂肪酸、激素、金属离子、酶和药物，并能结合有毒物质，运送至解毒器官，然后排出体外；组织蛋白和血浆蛋白可互相转化，在氮代谢障碍时，白蛋白可作为机体内的氮源，为组织提供营养。白蛋白还能促进肝细胞的修复和再生。3、白蛋白制剂的种类目前白蛋白类制剂主要有两种：人血白蛋白和血浆蛋白成分，两者的区别主要在于含白蛋白的纯度不同，前者为96%以上，后者为83%以上。（1）人血白蛋白是目前国际上使用最多的血液制品，是经低温乙醇蛋白分离法或经批准的其他分离方法，从健康人静脉血浆中提纯，并经60℃10小时加温灭活病毒后制成。有液体和冻干两种剂型。蛋白质中96%以上为白蛋白。临床使用的人血白蛋白制剂有5%、10%、20%、25%四种浓度，按每瓶2g、5g、10g、12.5g分装。（2）血浆蛋白成分是经低温乙醇或其它适当的方法提取的血浆蛋白制剂，一般蛋白质浓度为4%或5%，其中白蛋白占83%以上。使用过程中可能产生降压反应，这是由于前激肽释放酶原激活剂（PKA）含量高所致，故产品应检测PKA含量，在滴注时速度应缓慢，以避免不良反应。该制剂经过60℃10小时加温灭活病毒。4、白蛋白制品的质量控制使用白蛋白后发生副反应的机会很小，偶尔的副反应是发冷、发热，少数症状是荨麻疹或血压改变。在白蛋白制剂的生产和使用中除一些共性的检定项目外，与质量有重要关系的因素主要有以下几个方面：多聚体含量引起降压反应的物质外源性污染物白蛋白在保存期间可能会发生聚合作用而形成寡聚体和多聚体，聚体的形成量随蛋白浓度和保存温度的升高而增加。胶体渗透压与分子量成反比，因此白蛋白的聚合体会降低它的渗透压作用，且白蛋白的多聚体（四聚体以上）会很快被机体排泄掉，从而失去它的血溶扩张作用。制品中如果寡聚体和（或）多聚体含量高，则不仅不能治疗疾病，还会使病情恶化。另外，白蛋白在机体内的运输功能也取决于它的分子完整性。因此应控制白蛋白成品的多聚体含量。白蛋白引起的降压反应可以是细菌内毒素引起的，也可以是PKA或其它激肽释放酶引起。人血白蛋白制剂引起的降压反应很少见，但血浆蛋白成分引起降压反应的机率较高，其中大部分是由PKA引起，所以对血浆蛋白成分要特别注意降压物质的检测。外源污染物主要是指因工艺、设备及辅料可能引入的一些不安全因素。按药典规定，成品应进行残留铝含量的测定。免疫球蛋白至少有5种：IgG、IgM、IgA、IgE和IgD。IgG是最重要的免疫球蛋白，缺乏时防御机能低下。婴幼儿血液中IgM含量较高，随年龄增长而逐渐被IgG取代。初次免疫也先产生IgM，随后才产生IgG；再次免疫时的回忆反应则IgG产生较多，因此，IgM也称为“早期抗体”。IgA是分泌抗体，在局部免疫中有重要作用。IgE又称“变应性抗体”，在超敏反应中起重要作用。IgD的性质功能不够清楚，可能与自身免疫性疾病有关。二、免疫球蛋白制剂羧基端抗原结合部位C区补体和细胞膜结合部位CH2CH3Fc木瓜酶在重链间二硫键的前方切断，可将免疫球蛋白切成三个碎片：2Fab（一条轻链、半条重链）：有抗体活性，能识别并结合抗原；Fc（含两条重链的后半部，由二硫键相连）：无抗体活性，但有补体结合活性（抗补体活性），并有多种生物活性，在介导细胞免疫和清除抗原方面起重要作用。羧基端CH2CH3Fc’胃酶胃酶在重链间二硫键的后方切断，可将免疫球蛋白切成三个碎片：F（ab，）2：有抗体活性；2Fc，：有抗补体活性，可在胃酶的继续作用下分解为小肽。羧基端CH2CH3纤溶酶PFc’纤溶酶在重链的CH2和CH3两上功能区之间切断肽链，形成三个片断：Fcab（含全部L链和大部分H链的大碎片）：有抗体活性；2PFc’（相当CH3）：有抗补体活性。1、免疫球蛋白制剂的种类免疫球蛋白制剂有三类：正常人免疫球蛋白、特异性球蛋白及静脉注射免疫球蛋白，主要作用是给受者补充免疫抗体以增强机体的体液免疫，其功效取决于所含抗体的种类及生物效价。又称丙种球蛋白或多价免疫球蛋白，仅供肌肉注射用，所以又称肌注免疫球蛋白制剂。是采用低温乙醇法从大量混合血浆（药典要求1000人份以上）中分离制得的免疫球蛋白浓缩剂。有液体剂型和冻干剂型两种。（1）正常人免疫球蛋白主要成分：制剂中主要含IgG，也有一定量的IgA、IgM，《中国药典》规定这类制品的蛋白浓度为10%，其中IgG含量在90%以上，抗乙肝表面抗原的（抗-HBs）效价应不低于6.0IU/g蛋白，抗白喉杆菌抗体须在3.0HAU/g蛋白以上。成品通常含有微量的硫柳汞（≤0.01%）作防腐剂，0.3mol/L的甘氨酸作为稳定剂。正常人免疫球蛋白所