第二章药品生产质量管理规范与制剂工程2

药物制剂工程技术与设备第一节GMP的发展及实施《药品生产质量管理规范》，原名：GoodPracticeintheManufacturingandQualityControlofDrugs,简称GoodManufacturingPractice，缩写GMP。所谓GMP是指从负责指导药品生产质量控制的人员和生产操作者的素质到生长厂房、设施、建筑、设备、仓储、生产过程、质量管理、工艺卫生、包装材料与标签，直到成品的贮存与销售的一整套保证药品质量的管理体系。一、国际上GMP的发展及实施GMP（GoodManufacturingPracticesforDrugs）是社会发展中医药实践经验教训的总结和人类智慧的结晶WHO指出，GMP制度是药品生产全面质量管理的一个重要组成部份，是保证药品质量，并把发生差错事故、混药、各类污染的可能性降到最低程度所规定的必要条件和最可靠的办法。第一节GMP的发展及实施“反应停”事件（19世纪50和60年代）GMP最初由美国坦普尔大学6名教授编写制订1963年颁布成为法令1967年WHO《国际药典》的附录中收载1969年第22届世界卫生大会，WHO建议各国采用GMP制度1973年，日本提出了自己的GMP，1974年颁布试行1975年WHO正式公布GMP1977年第28届世界大会WHO确定GMP为法规1979年，美国修订GMP1980年日本正式实施GMP到目前为止，已有100多个国家实行了GMP制度。2.GMP的中心思想任何药品质量形成是设计和生产出来的，而不是检验出来的。解释：因此必须强调预防为主，在生产过程中建立质量保证体系，实行全面质量保证，确保药品质量。2002年某公司生产某液体制剂时设备清洗装置掉落，被吸到泵中，导致过滤器被击穿，产品经过检验合格，但是整批产品被判定为不合格，销毁。2.GMP的中心思想2.GMP的中心思想为什么任何药品质量形成是设计和生产出来的，而不是检验出来？因为取样有局限性，我们可以想像在500个红豆中加一个绿豆，大家闭上眼睛将它取出的概率有多少。3.GMP的三个要素1、硬件：指厂房，设备。2、软件：生产方式、管理办法。3、湿件：就是指人员，是系统的操作者，起着决定性作用。4.GMP三大目标⑴将人为的差错控制在最低限度；⑵防止对药品的污染；⑶建立严格的质量保证体系，确保产品质量。4.1人为差错随时可能出现一种产品装入另外一种包装。生产产品的各种信息错误。将不合格的产品混入了合格产品。错误的计算过程导致结果判定错误。在生产过程中最可靠的是技术可靠机器而不是人。4.2对药品的污染随时可能发生污染：包括微生物、其他活性成分。直接接触物料时，你带手套了么？你的清洁操作彻底么？对于密封圈等难清洁部位重点清洁了么？外来人员进入生产现场你严格控制了么？你是否从来不带饰物进入生产区?你是否从来不将非工作物质带入生产区?5、GMP赋予药品质量新的概念药品不仅要符合质量标准，而且其生产全过程必须符合GMP，只有同时符合这两条件的药品，方可作为合格的药品放行、销售。5.GMP赋予药品质量新的概念案例：2001年某公司采购一批原料药葡萄糖，经过质量管理部检验合格，车间生产过程中使用，使用中发现原料中夹杂了一个不锈钢螺丝，公司决定对整批葡萄糖退货处理。6.我国推行GMP工作情况1981年由中国医药工业公司草拟《药品生产管理规范》（试行稿），1982年试行；1988年卫生部公布了我国第一个GMP文件，共14章49条；1992年经调研，修订正式颁布实施，即92年修订版；共14章78条；《药品生产质量管理规范（1998年修订）》于1999年3月18日经国家药品监督管理局局务会审议通过，并于1999年8月1日起施行，共计14章88条。《药品生产质量管理规范（2006年征求意见稿）》7.实施GMP的目的与意义•确保药品质量，保证人们的用药安全、有效；•使药品监督管理部门对药品生产企业的检查、监督有法可依；•与国际接轨，参与国际医药市场的竞争。1、提高产品信誉，增强产品的竞争能力；2、给企业带来信誉及利润；3、建立完善的质量体系；4、供方取得需方信任的手段；5、提高产品质量；6、保护消费者及环境安全；7、提高产品在国际市场上的地位，促进对外贸易。8.GMP认证工作的作用和意义第二节GMP基本控制要求完善的机构和训练有素的人员（1）有明确机构，每人有相应的职责。（2）资历和职位适应，能够做出正确决策。（3）所有人员都经过相应的培训。1、机构和人员2、厂房与设施厂房设计合理防止对产品产生污染。所有设施结构合理方便清洁。2、厂房与设施厂房各个区域不得相互妨碍，绿化面积至少为建筑面积的30％2、厂房与设施设备所有的设施光洁易于清洁。2、厂房与设施送到室内的空气经过过滤，防止微生物污染。3、设备生产设备材质易于清洁和消毒，设备无死角。4、物料防止混淆物料分区存放，待验、合格、不合格。物料存放必须满足物料储存条件。防止物料混淆，物料标识明确。5、卫生人员身穿洁净服，防止对产品产生污染。5、卫生-人员和物品的出入控制洁净室（区）内，所需工作人员应满足最小数量，同时，洁净环境以外区域的工作人员也应尽可能监控。这在满足测试条件时尤其重要；不得在洁净室（区）内佩戴腕表和饰物、不得化妆；洁净工作服的选材、式样及穿戴方式应与生产操作的空气洁净度等级要求相适应。所有的工作人员，包括与测试、维护有关的人员，应该定期接受与洁净室（区）生产有关的培训，其中包含涉及到的卫生知识和基本微生物知识洁净室（区）的测试人员应进行本专业的培训并获得相应资格后才能履行对洁净室（区）测试的职责。5、卫生-控制人员的行为在洁净室内尽量少走动，不允许跑动，尽量不要有大幅度的动作。没有必要的事情，尽量不要交谈。6、验证证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。验证是美国19世纪70年代形成，是GMP的升华。7、文件5W（作什么、怎么作、由谁作、在哪里作、什么时候作）8、生产管理必须按照生产工艺、岗位操作法、标准操作规程进行生产，不得擅自修改生产工艺。8、生产管理－如何添写记录要及时填写，字迹清晰，内容真实，数据完整，并有操作人及复核人签名。记录用墨水书写。记录应保持整洁，不得任意撕毁或涂改。需要更改时，应在更改处上面划一横线，在旁边重新填写正确的数据，在更改处签名，并使原数据仍清晰可辨。按记录内容填写齐全，数据完整，除备注外，不得留有空格，如无内容可填写，要用“”表示。内容与前项相同时应重复填写，不得用“‥”或“同上”等表示。8、生产管理－如何添写记录品名不得简写，要填通用名称（或商品名）。操作失误、数据偏移等不得掩盖，应如实填写。填写日期一律横写，不得简写。如2003年5月1日（或2003.5.1）不得写成03，1/5，5/1等。操作者、复核者及其它签名应签姓名，不得只签姓或只签名。数据的修约应采用舍进机会相同的修约原则，即“4”舍、“6”入，“5”留双。2.GMP附录内容表2-1洁净室（区）的空气洁净度级别表洁净度级别尘粒最大允许数/立方米微生物最大允许数≥0.5um≥5um浮游菌/m3沉降菌/皿100级350005110000级35000020001003100000级35000002000050010300000级1050000060000—15表2-2无菌药品及生物制品生产环境的空气洁净度级别表药品种类洁净级别可灭菌小容量注射液（50ml）浓配、粗滤：100000级稀配、精滤、灌封：10000级可灭菌大容量注射剂（＞50ml）浓配：100000级稀配滤过非密闭系统：10000级密闭系统：100000级灌封：局部100级非最终灭菌的无菌药品及生物制品配液不需除菌滤过：局部100级需除菌滤过：10000级灌封、分装，冻干、压塞：局部100级轧盖：100000级表2-3非无菌药品及原料药生产环境的空气洁净度级别表药品种类洁净级别栓剂除直肠用药外的腔道用药暴露工序：10万级直肠用药暴露工序：30万级口服液体药品非最终灭菌暴露工序：10万级最终灭菌暴露工序：30万级外用药品深部组织创伤和大面积体表创面用药暴露工序：10万级表皮用药暴露工序：30万级眼用药品供角膜创伤或手术用滴眼剂暴露工序：10000级一般眼用药品暴露工序：10万级口服固体药品暴露工序：30万级原料药药品标准中有无菌检查要求局部100级其他原料药30万级2－4洁净室（区）的要求（1）洁净室（区）内人员数量应严格控制。（2）洁净室（区）与非洁净室（区）之间必须设置缓冲设施。（3）100级洁净室（区）内不得设置地漏，不应裸手操作。（4）10000级洁净室（区）使用的传输设备不得穿越较低级别区域。（5）100000级以上区域的洁净工作服的洗涤、干燥、整理。（6）洁净室（区）内设备保温层表面应平整、光洁。（7）洁净室（区）卫生工具清洗、消毒、存放。（8）洁净室（区）尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数必须符合规定。（9）洁净室（区）的净化空气的使用。（10）空气净化系统应按规定清洁、维修、保养并作记录。江苏省泰兴市不法商人王桂平以中国地质矿业总公司泰兴化工总厂的名义，伪造药品生产许可证等证件，于2005年10月将工业原料二甘醇假冒药用辅料丙二醇，出售给齐二药。齐二药采购员钮忠仁违规购入假冒丙二醇，化验室主任陈桂芬等人严重违反操作规程，未将检测图谱与“药用标准丙二醇图谱”进行对比鉴别，并在发现检验样品“相对密度值”与标准严重不符的情况下，将其改为正常值，签发合格证，致使假药用辅料投入生产，制造出假药“亮菌甲素注射液”并投放市场。广州中山三院和广东龙川县中医院使用此假药后，11名患者出现急性肾功能衰竭并死亡。案例1、齐二药亮菌甲素事件第三节2006年中国GMP案例介绍案例1、齐二药亮菌甲素事件案例1、齐二药亮菌甲素事件案例1、齐二药亮菌甲素事件案例1、齐二药亮菌甲素事件案例1、齐二药亮菌甲素事件物料供应商伪造证件，非法销售药用辅料。物料采购没有进行供应商审计。化验室人员没有坚持自己的原则，没有进行红外光谱检测。化验室发现密度检测相差0.007，没有引起重视。案例1、齐二药亮菌甲素事件案例2、欣弗药品不良事件案例2、欣弗药品不良事件案例2、欣弗药品不良事件案例2、欣弗药品不良事件案例2、欣弗药品不良事件案例2、欣弗药品不良事件一、GMP《药品生产质量管理规范》1、申请：省局初审，国家局形式审查，局认证中心技术审查2、现场检查3、审核、发证第三节GMP与药厂总体规划GMP第八条药品生产企业必须有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍。第三节GMP与药厂总体规划二、药品生产工厂的厂址选择，应根据下列原则，并经技术经济方案比较后确定1．应在大气含尘、含菌浓度低，无有害气体，自然环境好，对药品质量无有害因素，卫生条件较好的区域。2．应远离铁路、码头、机场、交通要道以及散发大量粉尘和有害气体的工厂（如化工厂、染料厂及屠宰厂等）、贮仓、堆场等有严重空气污染、水质污染、振动和噪音干扰的区域。如不能远离严重空气污染区，则应位于其最大频率风向上风侧，或全年最小频率风向下风侧。3．排水良好，应无洪水淹没危险。4．目前和可预见的市政区域规划，不会使厂址环境产生不利于药品质量的影响。5．水、电、燃料、排污、物资供应和公用服务条件较好或所存在的问题在目前和今后发展时能有效、妥善地解决。第三节GMP与药厂总体规划三、厂区的划分和组成厂区可按不同方式划分。如按功能可划分为生产区、辅助区、动力区、仓库区、厂前区等。总的说来一般药厂由以下几个部分组成。（1）主要生产车间（原料、制剂等）（2）辅助生产车间（机修、仪表等）（3）仓库（原料、成品库）（4）动力（锅炉房、空压站、变电所、配电间、冷冻站）（5）公用工程（水塔、冷却塔、泵房、消防设施等）（6）环保设施（污水处理、绿化等）（7）全厂性管理设施和生活设施（