第二章药品生产质量管理规范与制剂工程91

二、制药机械设备（一）分类制药机械的分类：按GB/T15692分为8类。（1）原料药设备及机械：如中药、生物制药、化学制药设备等（2）制剂机械。（3）药用粉碎机械。（4）饮片机械，如洗、润、切、烘等。（5）药用纯水设备，如去离子水、注射用水设备等。（6）药品包装机械，铝塑包装机、瓶装机等。（7）药物检测设备，崩解仪等。（8）制药辅助设备，真空泵、空压机等。其中，制剂机械，按剂型分为14大类（1）片剂机械，将中西原料药与辅料经混合、制粒、压片、包衣等工序制成各种形状片剂的机械与设备（2）水针剂机械，将灭菌或无菌药液灌封于安瓿等容器内，制成注射针剂的机械与设备（3）西林瓶粉、水针剂机械（4）大输液剂机械（5）硬胶囊剂机械（6）软胶囊剂机械（7）丸剂机械（8）软膏剂机械（9）栓剂机械（10）口服液机械（11）药膜剂机械（12）气雾剂机械（13）滴眼剂机械（14）糖浆剂机械三、制药车间工程设计概述制药车间工程设计是一项技术性很强的综合工作，是由工艺设计和非工艺设计（包括土建、设备、安装、采暖通风、电气、给排水、动力、自控、概预算、经济分析等专业）所组成。（一）制药工程设计的一般程序无论是基本建设工程，还是技术改造工程，以及其他固定资产投资工程，国家规定都必须严格按照相应的建设程序进行。制药工程建设项目从设想、提出到立项设计、施工，一般经过以下程序。设计前期各项准备工作项目建议书审查及批准可行性研究报告审查及批准编制设计任务书初步设计初步设计审查施工图设计组织工程施工试车竣工验收和交付生产设计前期工作阶段设计工作阶段设计后期服务阶段3.设计阶段建设项目一般按初步设计、施工图设计两个阶段进行。•初步设计初步设计的基础：可行性研究报告及其批复，必要的基础资料及技术资料。初步设计根据建设规模可分为总体工程设计，车间设计及概算书。第三节GMP与药厂总体规划厂区的地面、路面及运输等不应对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍。二、药品生产工厂的厂址选择，应根据下列原则，并经技术经济方案比较后确定1．卫生条件较好的区域。2．应远离严重空气污染、水质污染、振动和噪音干扰的区域。3．排水良好，应无洪水淹没危险。4．目前和可预见的市政区域规划，不会使厂址环境产生不利于药品质量的影响。5．水、电、燃料、排污、物资供应和公用服务条件较好。厂区中心布置主要生产区，而将辅助车间布置在它的附近；洁净厂房应布置在厂区内环境清洁，人物流交叉又少的地方。厂房各个区域不得相互妨碍，绿化面积至少为建筑面积的30％。四.总图管线综合布置（1）直埋地下敷设：适宜于有压力或自流管，特别对有防冻要求的管线多采用此方式。优点：施工简单缺点：检修不便，占地较多（2）地沟敷设优点：地沟敷设管路隐蔽，不占用空间，不影响厂区美观；与直埋敷设相比，管线的安装、检修较为方便。缺点：修建费用高、管路安装、检修不如架空敷设方便；一般不适用于输送有腐蚀性及有爆炸性危险介质的管路；管线敷设方式将管线架空于管线支架或管廊上。低支架2~2.5m高支架4.5~6m中支架2.5~3m优点：维修方便，节约投资，除消防上水、生产污水及雨水下水管外均能架空敷设。（3）架空敷设（3）洁净室污染源分析洁净室中灰尘来源分析结论：人是洁净室中最大的污染源空气原料设备运转生产过程人员因素四、GMP与车间卫生的处理措施1.空气处理措施（1）选址及总体规划、环境卫生（2）洁净室空气净化净化空调系统的基本流程：新风初效过滤器冷却器加热器加湿器中效过滤器高效过滤器洁净室（3）洁净室的重要控制参数1)温度：18~26℃2)相对湿度：45%~65%（有特殊要求的产品除外）3)洁净室压力：洁净室与室外至少保持10Pa的正压；洁净级别高的房间对洁净级别低的房间保持不小于10Pa的正压。并有测压装置。4)新风量的确定计算后取最大值。一般区P30万级P+10Pa1万级P+10Pa3.在满足工艺条件的前提下，有洁净级别要求的房间按下列要求布置。（1）洁净级别高的洁净室（区）宜布置在人员最少到达的地方，并宜靠近空调机房。（2）不同洁净度等级的洁净室（区）宜按洁净度等级的高低由里及外布置。（3）空气洁净度等级相同的洁净室（区）宜相对集中。第六节GMP与制剂洁净厂房的设计第三章固体制剂生产工程技术与设备第一节口服固体制剂生产工艺技术标准药典筛分为金属丝编织网试验筛金属冲孔板试验筛（四）干燥（五）压片片剂压制中基本机械单元是两个钢冲和一个钢冲模，有多种大小和形状的冲头和冲模可供使用，见图3-3和3-4。图3-3凹冲图3-4特殊形状冲球磨机影响粉碎的因素：进料速度、转速球的重量和直径、物料性质物料的高度、球磨机的倾斜角度工作特点：1.密闭系统，达到无菌、无尘的要求;粉碎时间长，不易清洗。2.适用于有毒、刺激性、挥发性及贵重药品。3.工作效率低、单位产量能耗大，机体笨重，噪音大。球磨机应用：广泛用于结晶性药物、易融化的树脂、树胶、非组织性的脆性药物的粉碎。适用于刺激性、较大吸湿性和挥发性等药物的粉碎。混合设备1.混合的目的2.槽形混合机3.V型混合机4.二维混合机5.三维运动混合机V型混合机原理：容器旋转一周物料一合一分，通过容器不停转动时物料多次的分开、掺合而达到均匀。结构：由两个一长一短圆口封闭的圆柱形筒经一定角度相交成一个尖角状，并安装在一个与两筒体对称垂直的圆轴上。二维混合机本机混合筒在转动的同时又参与摆动，使筒中物料得以充分混合。混合筒的出料口偏离混合筒圆部分的中心线，使该机具有混合迅速、混合量大、出料便捷等特点。三维运动混合机优点：1.混合均匀度高；2.物料装载系数大，对物料间密度、形状、粒径差异较大时能很好的混合；3.占地面积和空间高度小；4.上料、出料方便，容器和机身由隔墙隔开，符合GMP要求。三维运动混合机沸腾制粒机是以沸腾形式进行混合、造粒、干燥的一步制粒设备，故又称一步制粒机。FL120型一步制粒机需要的动力源电力：主要供给引风机、输液泵、控制柜。压缩空气：用来雾化粘合剂，脉冲反吹装置、驱动气缸。蒸汽：用来加热空气。1.反冲装置2.过滤袋3.喷嘴4.喷雾室5.盛料器6.台车7.顶升气缸8.排水口9.安全盖10.排气口11.空气过滤器12.加热器操作步骤：原辅料放入盛料器中开启顶升气缸、将容器与机体联结开启风机、容器内成负压、物料沸腾，同时加开蒸汽阀门加热空气达到预定温度时、喷雾同时开动反冲装置视物料温度切换开停喷雾，以防粘壁，喷完后进行干燥当物料温度达到预定值，即可停止干燥，同时关闭风机出料3.快速混和制粒机(卧式)结构示意图由盛料器、搅拌桨、搅拌电机、制粒刀、制粒电机、电器控制器和机架等组成。图3-19动画演示2.喷雾干燥喷雾干燥是用雾化器将溶液喷成雾滴分散于热气流中，使水分迅速蒸发直接获得干燥产品的设备。雾化器有三种型式：压力式雾化器、气流式雾化器和离心式雾化器。目前我国较普遍地应用压力式喷雾器；中药浸膏的喷雾干燥常采用离心式雾化器。喷雾干燥器中雾滴与热气流的流动方向可有三种：并流型、逆流型、混流型。(五)压片机单冲压片机花篮式压片机单向压片、仅上冲加压、下冲不动旋转式压片机高速旋转式压片机异形压片机多冲双向压片上冲下冲三种加料系统的总结加料系统靴形加料系统月形栅式加料系统强迫加料系统适应的压片机单冲或花篮式中低速及亚高速亚高速及高速落料方式自然落料自然落料强制落料片重不稳定稳定稳定适宜物料种类颗粒颗粒颗粒或粉末生产效率低较高最高1.压片机基本结构由冲模、加料、填充、压制、出片等装置组成。（1）冲模（如图所示）1.上冲2.中模3.颗粒4.下冲由上、下冲头和中模等组成。冲头端面可以刻有汉字、数字、字母、线条等。冲头和模孔形状可以是图形，也可以是三角形等异形形状。下压轮上压轮充填轨道出片轨道上冲下冲压片33冲压片机工作原理包衣概述包衣可以分为：1.糖衣--由“隔离衣、粉衣层、糖衣层、有色衣层、打光”等工序组成。2.薄膜衣--有机溶媒、把聚合物溶液或分散液均匀涂布在固体制剂的表面，形成数微米厚的塑性薄膜层。包衣按其方法可以分为：1.无气喷雾包衣2.有气喷雾包衣1.喷雾包衣（1）有气喷雾和无气喷雾有气喷雾：包衣溶液随气流一起从喷枪口喷出。适用于包衣溶液粘度较小的包衣。如：水溶性的薄膜包衣。无气喷雾：液体喷出时不带气体，适用于包衣溶液有一定粘度的液体包衣和含有一定比例的固态物质的液体包衣。（2）喷雾包衣的应用高效包衣机由包衣机、包衣浆贮罐、高压喷浆泵、空气加热器、吸风机、控制台等主辅机组成。片芯在包衣机洁净密闭的旋转转筒内，不停地作复杂轨迹运动。恒温包衣液经高压泵，同时在排风和负压作用下从喷枪喷洒到片芯。由热风柜供给的10万级洁净热风穿过片芯从底部筛孔经风门排出，包衣介质在片芯表面快速干燥，形成薄膜。四大部分简介定量喷雾系统：由液缸、泵、计量器、喷枪等组成。定量控制一般是采用活塞定量结构。有气喷雾——电动蠕动泵；无气喷雾——高压无气泵。供气系统是由中效、高效过滤器、热交换器组成。排风系统由吸尘器、排风柜组成，可调节风量大小。程序控制系统，实现对锅体、喷枪、泵以及温度、湿度、风量等参数的控制。空心胶囊的自由落料空心胶囊的定向排列胶囊帽和体的分离未分离的胶囊的剔除胶囊帽体水平分离胶囊体中充填药料胶囊帽体重新套合、封闭充填胶囊成品被排出机外胶囊充填工艺3.2.3包装设备(一)药用铝塑泡罩包装机又称热塑成型泡罩包装机分类：滚筒式泡罩包装机平板式泡罩包装机滚板式泡罩包装机20世纪60年代发展起来。用来包装各种几何形状的口服固体药品——素片、糖衣片、胶囊、滴丸等。泡罩包装形式泡罩包装是将一定数量的药品单独封合包装。底面是可以加热成型的PVC塑料硬片，形成单独的凹穴。上面是盖上一层表面涂敷有热熔黏合剂的铝箔，并与PVC塑料封合构成的包装，如图3-1所示。图3—75泡罩结构1.铝箔2.PVC3.药片特点：•真空吸塑成型、连续包装、生产效率高，适合大批包装作业。•瞬间封合、线接触、消耗动力小、传导到药片上的热量少，封合效果好。•真空吸塑成型难以控制壁厚。•适合片剂、胶囊剂、胶丸等剂型的包装。2.平板式泡罩包装机薄膜卷筒预热成型上料压平热封合铝箔废料冲裁冷却图3-78平板式泡罩包装机工艺流程PVC片通过预热装置预热软化，120℃左右。在成型装置中吹入高压空气或先以冲头预成型再加高压空气成型泡窝。PVC泡窝片通过上料机时自动充填药品于泡窝内。在驱动装置作用下进入热封装置，使得PVC片与铝箔在一定温度和压力下密封。预热吹压充填热封冲裁平板式泡罩包装机的特点热封时，上、下模具平面接触，为了保证封合质量，要有足够的温度和压力以及封合时间，不易实现高速运转。热封合消耗功率较大，封合牢固程度不如滚式封合效果好，适用于中小批量药品包装和特殊形状物品包装。泡窝拉伸比大，泡窝深度可达35mm。满足了大蜜丸、医疗器械行业的需要。3.滚板式泡罩包装机PVC卷上加热加热成型上料热封铝箔打字冲裁压断裂线滚板式包装机特点•结合了滚筒式和平板式包装机的优点，克服了两种机型的不足。•平板式成型模具，压缩空气成型，泡罩的壁厚均匀、坚固。•滚筒式连续封合，PVC片与铝箔在封合处为线接触，封合效果好。•高速打字，打孔（断型线）、无横边废料冲裁。•上、下模具通冷却水，下模具通压缩空气。4.PVC片材热成型方法A真空负压成型成型力较小，泡罩壁厚难以控制，采用滚筒式模具。远红外加热器预热B压缩空气正压成型成型压力一般在0.58~0.78MPa，预热温度120℃。对于厚度大或形状复杂的泡罩，需用机械辅助冲头进行预拉伸。多采用平板式模具，上、下模具需冷却水。成型高压空气平衡高压空气上模具下模具PVC片5.热封合方法双辊滚动热封合；平板式热封合A双辊滚动热封合封合是两个辊的线接触封合比较牢固，效率高。图3-81滚动热封合1.铝箔2.PVC泡窝片3.主动辊4.热压辊四、固体制剂综合车间设计（1）固体制剂综合车间在同一