第四章人源性生物制品详解

第四章人源性生物制品P101,NP122第一节人源性生物制品的特点与种类一、人源性生物制品的特点：效价高、疗效可靠安全性好、不易产生副反应稳定性好资源有限、研究意义重大二、人源性生物制品的种类1.血液制品2.尿液制品3.胎盘制品4.人体液细胞中的活性物质血液制品的定义：由健康人血浆或特异免疫人血浆分离、提纯或由重组DNA技术制成的血浆蛋白组份或血细胞组份制品，如人血白蛋白、人免疫球蛋白、人凝血因子、红细胞浓缩物等，用于诊断、治疗或被动免疫预防。原料：血浆现有种类：人血白蛋白，人胎盘血白蛋白，静脉注射用的免疫球蛋白等十几种制品。第二节血液制品P102,NP123血液的组成水HCO3-、Cl-、HPO42–等Na+、K+、Ca2+、Mg2+等电解质溶质小分子物质血浆血浆蛋白血细胞红细胞白细胞血小板气体：O2和CO2血液白蛋白球蛋白纤维蛋白原营养物质代谢产物激素50%~60%40%~50%91%~92%8%~9%白细胞数量：(4-10)x109个/L粒细胞淋巴细胞单核-巨噬细胞一、血液制品的种类1.全血2.血液成分制品：红细胞制剂，白细胞制剂，血小板制剂，血浆制剂3.血浆蛋白制品国际上大规模生产和推广应用的血液制品主要有三类：1)白蛋白2)各种免疫球蛋白（包括肌注、静注和各种特异性免疫球蛋白）3)凝血因子制剂（主要为FⅧ和FⅨ浓制剂）。就我国目前的血液制品而言，还是以血浆中提纯的血浆蛋白制剂为主。血浆蛋白制品获得途径1)从健康人血浆或从特异免疫人血浆分离、提纯2)用重组DNA技术制备重组血浆蛋白制剂。广义的血液成份制品指由全血分离制备而成的各种血液成分制品和血液衍生物制品。现在血液成分制品主要是指以一单位全血为原料，用简单的物理方法，分离制备而成的制品，可直接用于临床输注而不需要作进一步处理。属于“单供者制品”这类制品主要有：红细胞、血小板、血浆和冷沉淀等。血液成份制品血液衍生物主要指血浆蛋白的衍生物。用复杂的物理和化学方法将由许多献血员采集的混合血浆分离制备而成的血浆蛋白制品。主要有：白蛋白、免疫球蛋白和凝血因子制品等。悬浮红细胞(packedRBC)洗涤红细胞(washedRBC)去甘油冷冻红细胞(FrozenDeglycerideRBC)新鲜冰冻血浆(FreshFrozenPlasmceFFP)冰冻血浆(FrozenPlasmceFP)去病毒血浆冷沉淀(cryoprecipitate)单采血小板(plateletpheresis)浓缩白细胞(WBCconcertrate)辐照血血液成份制品的种类悬浮红细胞24669.5U全血3050U血浆29355.4U冷沉淀3242U单采血小板4667人份洗涤红细胞435U解冻红细胞100.5U注：血浆以100ml为1单位某院2009年用血一览表是全血通过离心的方法将大部分血浆移去后，加入适量添加剂的红细胞成分主要成份：红细胞、添加剂、稳定的凝血因子，也含有白血球和血小板但无功能。悬浮红细胞由于移去了大部分血浆，可减少血浆引起的副作用。由于加入保存液，不仅能更好地保存红细胞，还具有稀释作用，使输注更流畅。功能：每单位MAP可提升Hb5g/L，可提高血液携氧能力。适应症：1、慢性贫血2、急性失血添加剂红细胞（悬浮红细胞、红细胞悬液）•优点：除去血液中95%的白细胞,可避免因白细胞凝集所致的发热反应及避免受血者产生白细胞抗体,有效防止非溶血性发热性输血反应的发生。•适用疾病:1.临床应用于多次输血或妊娠,体内产生抗白细胞或血小板抗体的患者2.预计需要长期或反复输血的患者3.反复出现原因不明的输血发热反应4.准备做骨髓或器官移植的患者;5.有免疫缺陷或免疫抑制的贫血患者去白细胞的红细胞悬液主要成份：保留了70%以上红细胞,去除98%以上的血浆,90%以上的白细胞、血小板,同时也去除了保存过程中产生的钾、氨、乳酸等代谢产物,功能：每单位可提升Hb4g/L。适应证：临床用于因多次输血而产生白细胞抗体的贫血病人，以及器官移植后病人，减少排斥反应。洗涤红细胞单采血小板主要成份：单一供血者血小板浓缩液，含高纯度、高浓度的血小板，少量白细胞功能：提升血小板计数适应症：防止和纠正血小板功能异常和血小板计数减少所造成的严重出血或具有出血倾向的疾病1.血小板＜10-20×109/L，白血病、癌症、AA2.血小板＜50×109/L，具出血倾向的病人3.血小板＜70×109/L，接受外科手术的病人4.血小板＜100×109/L，需要脑部开刀的病人5.先天性血小板机能无力症新鲜冰冻血浆FFP主要成份：血浆，含所有凝血因子，无白细胞和血小板。功能：补充凝血因子适应症：心脏手术后有出血现象或大手术后有出血现象；大量输血造成的凝血因子稀释；溶血性尿毒症冰冻血浆FP主要成份：血浆，含稳定的凝血因子；缺乏因子Ⅴ、Ⅷ；无白细胞和血小板功能：除因子Ⅴ、Ⅷ，其余皆可补充适应症：1.烫伤病人2.Ig缺乏新鲜冷冻血浆在1-6℃复融后留下冰渣状不溶性成分，高速离心后获得的白色沉淀物主要成份：凝血因子Ⅷ、纤维蛋白原适应症：轻型甲型血友病、血管性血友病、先天性或获得性纤维蛋白原缺乏症及因子ＸⅢ缺乏症病人。冷沉淀(三）血浆蛋白制品P105，NP126血浆水分92%蛋白质6--7%白蛋白（Alb）+免疫球蛋白（IgG）=65%免疫球蛋白（IgM）+纤维蛋白原（Fg）+补体（C3）+转铁蛋白（Tr）+巨球蛋白（a2M）+触珠蛋白（Hp）+a1抗胰蛋白酶（a1AT）+血色素结合蛋白（Hpx）+a1-酸性糖蛋白G（a1AG）=25%其它百余种微量蛋白质和多肽成份=10%组成人体血浆的成份：1.白蛋白类2.免疫球蛋白类3.凝血系统蛋白4.补体系统蛋白5.蛋白酶抑制物类6.血浆运载蛋白类7.其他血浆蛋白制品血浆蛋白制品种类：（一）白蛋白类制剂P105，NP1271、白蛋白的作用（1）维持和调节血液渗透压白蛋白是血浆中含量最高的蛋白质，约占血浆总蛋白的一半多，易大量、高纯度地提取。白蛋白产生的渗透压大而粘度低，是最有效的血容扩张剂。（2）为组织提供营养白蛋白能结合阳离子，也能结合阴离子，故能输送性质不同的物质，如脂肪酸、激素、金属离子、酶和药物（3）运输和解毒结合有毒物质运送至解毒器官，然后排出体外；白蛋白在肝脏内产生。每个肝细胞每秒钟能合成约7000个白蛋白分子，正常人每天可合成白蛋白15g，而在失血的情况下，合成速率可提高2-3倍。故在肝功能正常，营养充足的情况下，白蛋白损失后补充很快，一般丧失400ml血浆，1-2天即可恢复。2、白蛋白制剂的种类目前白蛋白类制剂主要有两种：人血白蛋白和血浆蛋白成分，两者的区别主要在于含白蛋白的纯度不同，前者为96%以上，后者为83%以上。（1）人血白蛋白人血白蛋白是目前国际上使用最多的血液制品，是经低温乙醇法或经批准的其他分离方法，从健康人静脉血浆中提纯，并经60℃10小时加温灭活病毒后制成。有液体和冻干两种剂型。（2）血浆蛋白成分是经低温乙醇或其它适当的方法提取的血浆蛋白制剂，一般蛋白质浓度为4%或5%，其中白蛋白占83%以上。2：免疫球蛋白类制品P106，NP127免疫球蛋白构成机体防御感染的体液免疫系统。免疫球蛋白种类：IgG、IgA、IgM、IgD、IgE。正常人免疫球蛋白（肌注免疫球蛋白）静脉注射免疫球蛋白特异性球蛋白（1）正常人免疫球蛋白又称丙种球蛋白或多价免疫球蛋白(简称丙球)，仅供肌肉注射用，所以又称肌注免疫球蛋白制剂。是采用低温乙醇法从大量混合血浆（药典要求1000人份以上）中分离制得的免疫球蛋白浓缩剂。有液体剂型和冻干剂型两种。1、免疫球蛋白制剂的种类主要作用：主要用来预防一些病毒性感染，如甲肝、丙肝、麻疹等疾病的预防以及丙种球蛋白缺乏症的治疗。但是国内滥用正常免疫球蛋白的现象比较严重。一些人认为经常使用丙种球蛋白可以“增强抵抗力”或“有益无害”。事实上滥用丙球不但无益，而且可能产生免疫依赖等副作用。是由对某些病原微生物具有高效价特异抗体的血浆制备的特异的高效价免疫球蛋白。与正常免疫球蛋白不同，此类制剂必须具有至少一种高效价特异抗体，用于临床上特定疾病的预防和治疗。目前用于临床的特异性免疫球蛋白有十余种，较常用的如乙肝免疫球蛋白、甲肝免疫球蛋白、破伤风免疫球蛋白、狂犬免疫球蛋白、风疹免疫球蛋白、抗Rh免疫球蛋白、水痘免疫球蛋白等。（2）静脉注射免疫球蛋白（3）特异性免疫球蛋白3.补体系统蛋白制品P107，NP128补体系统是机体的主要防御系统之一。（1）补体系统在细胞吞噬、调理、趋化性、细胞凋亡过程中起重要作用。（2）补体系统在自身性免疫疾病中，起着损伤机体的作用。4.凝血系统蛋白制品P107凝血系统蛋白维持机体的正常凝血机制。分为：（1）凝血因子，凝血系统共有13种凝血因子（2）抗凝血因子。抗凝血因子有纤溶酶原（Pg），当它被尿激酶激活之后，就具有溶解血栓的作用。13种凝血因子因子1-----纤维蛋白原（Fg）因子2-----凝血酶原（FII）因子3-----组织因子（FIII）因子4-----钙离子因子5-----前加速素，易变因子（FV）因子6-----因子7-----前转化素，稳定因子（FVII）因子8-----抗血友病因子（AHF）因子9-----血浆凝血激酶成份（PTC）因子10----Stuart因子（FX）因子11----血浆凝血激酶前质因子12----接触因子（FXII）因子13----纤维蛋白稳定因子（FSF）、激肽酶原（pK）、高分子量激肽酶原（HMW）、纤溶酶原（Pg）、蛋白C（PC）。由于先天性遗传缺陷，可发生各种凝血因子缺乏症（质和量的缺陷）。最常见的是甲型血友病：缺乏因子Ⅷ；其次是乙型血友病：缺乏因子Ⅸ；发病率约为甲型血友病的1/4；丙型血友病：缺乏因子Ⅺ；一些肝病疾患可引起继发性凝血因子缺乏，导致凝血机能障碍。这些疾患可选用相应的凝血因子制剂来治疗。1、凝血因子Ⅷ类制剂P108（1）凝血因子Ⅷ的作用甲型血友病是χ染色体伴性隐性遗传病，一般仅为男性患病，由于血浆内缺乏FⅧ：C而发生出血症状，临床表现分为重型、中型、轻型和亚临床型，需输用FⅧ制剂进行治疗（2）生产方法目前我国生产的凝血因子Ⅷ是将健康人新鲜冰冻血浆，经批准的生产工艺制得冷沉淀，然后分离、提纯，并经病毒灭活处理、冻干制成，称为“人凝血因子Ⅷ”。重组FⅧ制剂：是利用基因工程重组技术获得的，在美国已通过临床研究，现已投放于市场，用于甲型血友病的治疗2、凝血因子Ⅸ及凝血因子Ⅸ制剂（1）凝血因子Ⅸ的作用乙型血友病是先天性的FⅨ质量缺陷所引起，多为男性患病。乙型血友病可用FⅨ制剂进行治疗。（2）生产方法我国目前生产的凝血因子Ⅸ制剂主要是人凝血酶原复合物，是将健康人血浆经低温乙醇蛋白分离法或批准的其它分离方法分离纯化，并经病毒灭活处理、冻干制成。(2)凝血酶原复合物浓缩剂P108为一组维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、因子Ⅶ、因子Ⅸ、因子Ⅹ的混合物，主要为因子Ⅸ。应用：多种原因所致出血(3)纤维蛋白原制剂一种糖蛋白，是血浆黏滞性的主要决定因素。存在于组分Ⅰ中。用于低纤维蛋白原血症治疗，可有效纠正因纤维蛋白原缺乏所致的出血。（4）组织纤溶酶原激活剂是一种单链多肽。激活纤溶酶原转变纤溶酶，纤溶酶水解纤维蛋白凝块（纤维蛋白性血栓）成为纤维蛋白降解产物，从而溶解血栓。（5）蛋白酶抑制剂类制品α1-抗胰蛋白酶：一种糖蛋白。它是血清中最主要的蛋白酶抑制剂，对凝血酶、尿激酶等其他酶也有抑制作用；也是一种急性时相反应蛋白，在炎症性疾患时，α1抗胰蛋白酶可透过毛细血管进入组织液，在炎症局部往往浓度很高，对急性炎性疾病有一定限制作用。抗凝血酶Ⅲ：一种由肝脏产生的糖蛋白，是体内的一种重要抗凝物质，属于丝酶抑制蛋白。能不可逆地抑制凝血因子Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa以及由Ⅶa与组织因子所形成的复合体，故具有防止血栓的作用。用于治疗先天性抗凝血酶Ⅲ缺乏症，获得性抗凝血酶Ⅲ缺乏（如肝病引起的酶水平降低