临床药理学全套课件

第1章绪论主要内容•临床药理学的概念和意义•临床药理学的发展史•临床药理学的研究内容•临床药理学的参考书目一、临床药理学的概念药动学药效学•临床药理学（clinicalpharmacology）是一门以人体为对象，研究药物与人体相互作用规律的学科。•药理学药物机体临床药理学药物人体•临床药理学以基础药理学和临床医学为基础，是联系实验药理学与药物治疗学的一门桥梁学科。药效学药动学二、临床药理学的意义•指导临床合理用药安全、有效、经济•新药研发药学研究•医学教育、医师培训临床前药理毒理研究临床药理研究三、临床药理学的发展史•古代神农尝百草;君有病用药,臣先尝之•现代1930’s，HarryGold提出临床药理学概念1950’s，美国霍普金斯（JohnHopkins）大学建立第一个临床研究室1956年，美国成立临床药理学会1970’s，瑞典Karolinska医学院Huddinge医院建立了先进的临床药理研究室1980年，第一届国际临床药理学与治疗学学术会议，伦敦1960年后，临床药药理学术期刊，至今已有70余种临床药理学的发展史(国内)•1979年—第一届“全国临床药理专题讨论会”•1983年—建立卫生部临床药理基地（14个）•1985年—中国临床药理学杂志（李家泰主编）•1990’s—《中国临床药理学与治疗学》（孙瑞元主编）•1997年—卫生部临床药理基地考核、验收•1999年—更名国家药品临床研究基地•2004年—SFDA、卫生部组织基地资格认定促进临床药理学迅速发展的原因•新药数目激增，需要加强管理与评价。•种属差异性，由动物的结果直接外推至人存在一定局限性。•安全有效用药，须加强药物在人体作用规律性的研究。•严重的药物不良反应事件的发生。四、临床药理学研究内容和任务•新药的临床研究与评价•市场药物的再评价•临床药动学研究•药物不良反应监测•药物相互作用研究•教学与培训•咨询服务现代新药开发的一般过程体外研究动物实验临床试验上市应用生物制品先导化合物有效性选择性作用机制化学合成I期试验（安全，药动学）Ⅱ期试验（对患者有效？）Ⅲ期试验（在实际环境下对患者安全有效吗）Ⅳ期试验（上市后监测）2y4y8~9y20y1.新药临床试验•I期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验。•II期临床试验治疗作用的初步评价阶段。•III期临床试验治疗作用的确证阶段。•IV期临床试验新药上市后申请人自主进行的应用研究阶段。新药的临床研究•生物等效性试验(bioequivalencetesting)即相对生物理利用度研究，通过比较被试制剂与参比制剂的相对生物利用度（吸收程度和速度）来评价两种制剂是否具有等效性。•是一种间接方法。•人体试验必须获得国家SFDA批准，并遵守《药物临床试验质量管理规范》（GCP）。2.市场药物的再评价•评价内容从临床经验药物流行病学药物经济学Ⅳ期临床试验新药—疗效，不良反应，特殊人群，给药方案老药再评价根据临床发现问题进行评价疗效不良反应用药方案稳定性费用（安全、有效、经济）3.临床药动学研究—制定合理用药方案•新药用药方案：Ⅰ期药动学•优化老药用药方案：SD20世纪70年代每日3次t1/211~12h，改为每日2次代谢酶基因型——个体化用药3.临床药动学研究—治疗药物监测测定药物的体液浓度药动学原理计算药动学参数设计个体化给药方案合理用药3.临床药动学研究—遗传药理学•遗传药理学（pharmacogenetics）是研究DNA序列个体变异引起的药物反应异常，包括临床药动学和药效学两个方面。•研究各种基因突变与药效及安全性之间的关系。•用于特定患者亚群体：提高疗效、降低不良反应。3.临床药动学研究—时间药动学•时间药动学（chronopharmacokinetics）是研究药动学的节律变化与机体生物节律的关系。•药物作用的时效性（chronergy）是综合反映药物治疗作用与毒性反应的节律性变化，是时间治疗学（chronotherapeutics）的基础。3.临床药动学研究—新药开发提高生物利用度提高药效/降低不良反应研制新剂型4.药物不良反应监测与药物警戒•药物不良反应（adversedrugreaction,ADR）是指合格药品在正常用法用量下出现不符合用要目的给患者带来不适或痛苦的有害反应。•药物警戒（pharmacovigilance）是与发现、评价、理解和预防药物不良反应或其他任何可能与药物有关问题的科学研究与活动。5.药物相互作用•药物相互作用（druginteraction）是指同时使用两种或两种以上的药物时，所引起的药物作用和效应的变化。•包括药动学和药效学两个方面。6.教学与培训•全国医学院校普遍开设临床药理学•全国建立临床药理培训中心（5个）7.咨询服务•合理用药•新药开发•医疗纠纷•法医鉴定五、临床药理学的参考书目•中文期刊和书目中国临床药理学杂志中国临床药理学与治疗学临床药理学（第二版）李家泰主编现代实用临床药理学徐叔云主编•外文期刊和书目JClinPharmClinPharmTherBrJClinPharmClinicalPharmacologyBasicandClinicalPharmacology第2章临床药物效应动力学主要内容药物的基本作用药物的量效关系和时效关系药物与受体药物与基因第一节药物基本作用一、药物的基本作用药物作用（drugaction）药理效应（drugeffect）兴奋(excitation)和抑制(inhibition)二、药物作用的选择性三、药物作用的两重性药物（drug）治疗作用（therapeuticaction）不良反应（adversereaction）药物的治疗作用药物的不良反应不良反应（adversedrugreaction）副作用、毒性作用、后遗效应、停药反应、变态反应、特异质反应药源性疾病(druginduceddisease)第二节药物的量效关系和时效关系一、药物的量效关系剂量-效应关系（dose-effectrelationship）量效曲线（dose-responsecurve）量反应(gradedresponse)质反应(quantalresponse)药物作用的量效关系曲线二、量反应的量效关系最小有效量（minimaleffectivedose）半效剂量或浓度（doseorconcentrationfor50%ofmaximaleffect,ED50或EC50）效能（efficacy）效价强度(potency)最小中毒量（minimaltoxicdose）四种利尿药的效能与效价比较三、质反应的量效关系半数有效量(medianeffectivedose，ED50)：半数中毒浓度（mediantoxicdose,TD50）半数致死量(medianlethaldose，LD50)质反应量效关系临床意义质反应的量效曲线曲线a为区段反应率曲线b为累计反应率C：浓度或剂量E：阳性反应率四、药物的安全性评价半数有效量(ED50)和半数致死量(LD50)安全范围(marginofsafety)：ED95～TD5间距治疗指数（therapeuticindex）：TI=LD50/ED50可靠安全系数(certainsafetyfactor):CSF=LD1/ED99治疗指数(therapeuticindex)五、时效关系时效曲线时效关系临床意义一次用药后的时效曲线六、药物的构效关系特异性药物的化学结构与药理作用结构相似的化合物能与同一酶或受体结合产生激动作用取代基增大，内在活性减弱，变为部分激动剂或拮抗剂结构相同旋光性不同，药理作用也可能不同第三节药物与受体药物与受体受体概念和特性受体学说作用于受体的药物分类受体的调节受体与临床用药1.受体的概念和特性•受体(receptor)和配体(ligand)的概念•受体的特性：灵敏性（sensitivity)特异性（specificity)饱和性（saturability)可逆性（reversibility)多样性（multiple–variation)2.受体学说占领学说备用受体学说（修正占领学说）速率学说变构学说（又称二态模型学说）不同剂量的竞争性和非竞争性阻断药、激动药及部分激动药相互作用的量效关系A：竞争性阻断药对激动药量效曲线的影响（虚线为激动药量效曲线）B：非竞争性阻断药对激动药量效曲线的影响（虚线为激动药量效曲线）C：激动药对部分激动药量效曲线的影响（虚线为部分激动药量效曲线）D：部分激动药对激动药量效曲线的影响（虚线为激动药量效曲线）3.作用于受体的药物分类4.受体的调节•概念：受体的数量、亲和力及效应力受到各种生理、病理或药物等因素的影响而发生的变化，称为受体调节。•调节方式：（1）受体脱敏（receptordesensitization）（2）受体增敏（receptorhypersensitization)5.受体与临床用药•药物与受体相互作用在临床用药中的意义（1）药物的选择性与不良反应（2）受体的调节变化对药效学的影响（3）内源性配体对药效学的影响（4）协同和拮抗作用激动药与激动药、激动药与阻断药、完全激动药与部分激动药（5）患者整体功能状态的重要性第四节药物与基因药物与基因基因治疗的类型和途径基因治疗的方式基因治疗的应用基因治疗类型和途径根据靶细胞的不同可分为：1.生殖细胞基因治疗（germcellgenetherapy）2.体细胞基因治疗（somaticcellgenetherapy）根据基因转移的途径可分：1.exvivo法又称在体转移2.invivo法又称为活体直接转移基因治疗的方式•基因置换•基因添加•基因干预•导入自杀基因•基因修饰基因治疗应用•遗传性疾病的基因治疗1990年9月美国国立卫生院（NIH）重组DNA咨询委员会（RAC）才批准了世界首例人类基因治疗临床试验•恶性肿瘤的基因治疗免疫基因治疗，自杀基因治疗，病因性基因治疗，辅助性基因治疗•病毒性感染疾病的基因治疗病毒性肝炎、AIDS等的基因治疗•其他疾病的治疗帕金森病、亨廷顿病的基因治疗基因治疗的问题与展望难以获得真正有治疗作用的基因。基因转移效率低。外源基因的表达难以在体内精确调控。体细胞经体外培养后，其生物学特性会有改变。随机整合潜在的威胁。安全性和伦理学等问题。第3章临床药物代谢动力学主要内容药物的体内过程药物代谢动力学参数临床给药方案的拟定与调整第一节药物的体内过程临床药物代谢动力学临床药物代谢动力学（Clinicalparma-cokinetics）简称为临床药代动力学或临床药动学，它是以药动学的基本原理和基本规律为理论基础，研究药物在人体（主要是患者）内吸收（absorption,A）、分布（distri-bution,D）、代谢（metabolism,M）和排泄（excretion，E）的ADME体内过程动态变化规律，并运用数字图解或方程计算来表达其规律。药物的体内过程一、药物的转运机制与转运体•被动转运滤过简单扩散•载体转运主动转运易化扩散一、药物的转运机制与转运体•药物转运体（transporter）摄取性转运体：OATP、OAT、OCT、PEPT、CNT、MCT……外排性转运体：P-GP、MRP、BCRP、LRP……药物转运体•转运体在药物体内转运过程的作用吸收：例如在胃肠道P-GP介导的外排；分布：屏障组织中存在的外排转运体；代谢：ABC转运超家族及OATP在肝胆外排药物中的作用；排泄：例如外排转运体阻止药物重吸收。药物转运体（举例）•P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）多药耐药基因1（multidrugresistance1,MDR1，现称ABCB1）的产物，广泛分布于全身组织器官。P-糖蛋白的作用是将药物（包括其他化学物质）从细胞内转运到细胞外，降低细胞内的药物浓度。P-糖蛋白在药物吸收、分布、代谢等过程介导了重要的外排作用。P-糖蛋白在A