第五章-遗传病的诊断

第六章遗传病的诊断、防治与遗传咨询MEDICALGENETICS2医学遗传学遗传病的诊断遗传病的确诊是开展遗传咨询和防治工作的基础。遗传病诊断方法有普遍性诊断原则，又有遗传学的特殊诊断手段。普遍性诊断原则是与诊断一般疾病相同的方法，即通过对病史、症状、体征、实验室检查和其他诊断技术所获得的资料进行归纳分析，同时排除拟诊疾病，然后确立诊断。但由于遗传病种类繁多，特殊的病因分子基础，以及不同的遗传病存在许多相似的症状和体征，故除一般诊断方法外，尚需辅以遗传学的特殊诊断手段。MEDICALGENETICS3医学遗传学真正确诊一种疾病是否为遗传病，往往是比较困难的，除采用一般疾病的诊断方法，还必须辅以遗传学特殊的诊断手段，如系谱分析、染色体检查、生化检查、基因诊断、皮纹分析、产前诊断等。近年来，随着分子生物学的飞速发展，基因诊断具有特异性强、准确性好、效率高等优点，已成为诊断某些疑难遗传病的主要手段。MEDICALGENETICS4医学遗传学根据诊断时期的不同，可分为：产前诊断；症状前诊断；现症病人诊断。MEDICALGENETICS5医学遗传学•病史、症状和体征•细胞遗传学检查•系谱分析•生物化学检查遗传病的常规诊断MEDICALGENETICS6医学遗传学一、遗传病的临床诊断1.病史除应了解一般病史外，还应着重采集与遗传病家族聚集现象有关的以下项目：①家族史：整个家系患同种疾病的病史，能充分反映患者父系和母系各家族成员发病情况。②婚姻史：结婚的年龄、次数、配偶的健康状况及是否为近亲婚配。③生育史：生育年龄、子女数及其健康状况，有无流产、死产、早产史、畸胎等。MEDICALGENETICS7医学遗传学2.症状与体征遗传病和某些普通疾病的症状与体征是有共性的，但也有其特有的临床表现，甚至形成特异性症候群（P79表6-1）。得出对疾病的初步印象，为进一步选择其他检查提供帮助。MEDICALGENETICS8医学遗传学智力低下黄疸白内障肝脾肿大智力发育不全毛发黄腐臭味苯丙酮尿征？半乳糖血症？MEDICALGENETICS9医学遗传学面似满月生长缓慢哭声象猫叫猫叫综合征？副性征发育不良继发/原发性闭经身体矮小肘外翻45，XO?MEDICALGENETICS10医学遗传学二、系谱分析系谱分析是指通过调查先证者家庭成员的发病情况，绘出系谱，以确定疾病遗传方式的一种方法。经过分析有助于判断：①明确是否是遗传病②区分单基因病和多基因病③遗传方式④确定家系中每个成员的基因型⑤预测再发风险MEDICALGENETICS11医学遗传学（一）系谱分析时应注意的事项是：⑴系谱的系统性、完整性。一个完整的系谱应有3代以上家庭成员的患病情况、婚姻状况及生育情况；还要注意资料真实性。⑵注意某些遗传病表现为延迟显性，影响分析的准确性。⑶应注意某些外显不全遗传病呈隔代遗传现象。⑷注意新的基因突变误认为隐性遗传。MEDICALGENETICS12医学遗传学⑸应注意遗传异质性（某一种遗传疾病或表型可以由不同的等位基因或者基因座突变所引起的现象），是不同疾病误认为同一种疾病。⑹应注意显性和隐性概念的相对性。抗维生素D佝偻病低磷酸血症为遗传标志——XD佝偻病畸形——不符合孟德尔遗传X-线检查骨早期变化——不完全显性遗传MEDICALGENETICS13医学遗传学（二）判断遗传系谱的步骤：先判显隐性——判断是性连锁遗传还是常染色体遗传——验证遗传方式。1.判断显隐性患者比例较高，连续遗传为显性患者比例较低，隔代遗传为隐性2.判断遗传方式患者男女比例接近为常染色体遗传；男患者女患者，为X连锁隐性遗传；女患者男患者，为X连锁显性遗传。MEDICALGENETICS14医学遗传学MEDICALGENETICS15医学遗传学示正常男女示患病男女MEDICALGENETICS16医学遗传学MEDICALGENETICS17医学遗传学三、细胞遗传学检查主要适用于染色体异常综合征的诊断。它可以从形态学的角度直接观察染色体数目、结构等是否出现异常。主要包括以下两种检查方法。（一）染色体检查——核型分析是诊断染色体病的主要方法（二）性染色质(包括X染色质和Y染色质)的检查用于两性畸形及性染色体数目异常和确定胎儿性别MEDICALGENETICS18医学遗传学染色体检查的适应征：⒈有原因不明的智力发育不全，生长发育异常，先天畸形及特殊皮纹；⒉已生育过先天畸形或染色体异常患儿的父母；⒊夫妻一方有染色体异常，如平衡结构重排、嵌合体；⒋原发性闭经和女性不孕症患者；⒌有习惯性流产史的夫妇双方；⒍疑为Down综合症、tuner综合症、killifiter综合症、两性畸形；⒎疑为脆性X染色体综合症的患儿及其父母；⒏疑为各种标记染色体的恶性肿瘤患者；⒐无精子症和男性不育症患者；⒑35岁以上高龄孕妇（产前诊断）；⒒接触各种致畸物质者；⒓疑为肿瘤患者。MEDICALGENETICS19医学遗传学性染色质检查Y染色质检查X染色质检查MEDICALGENETICS20医学遗传学四、生化检查生化检查是以生化手段定性、定量地分析酶、蛋白质及其代谢产物，是临床上诊断单基因病的首选方法。其中最常见的是检查酶的缺陷。检测的材料：血清、活体组织(肝、肾、皮肤、甲状腺、肠粘膜等)以及培养的成纤维细胞。MEDICALGENETICS21医学遗传学如苯丙酮尿症病人，可根据其血清中的苯丙氨酸浓度增高，尿液中含有苯丙酮酸作出诊断。白化病患者可根据毛囊中酪氨酸酶活性降低作出诊断。目前已有200种左右的蛋白质和酶活性异常可以通过电泳、层析、免疫、氨基酸顺序分析等技术进行检测。MEDICALGENETICS22医学遗传学五、基因诊断(一)概念基因诊断是指以DNA或者RNA为诊断材料，应用分子生物学技术，通过检查基因结构及其表达功能来诊断疾病的方法。基因诊断的意义：有助于诊断疑难疾病预防重大疾病预测疾病发生改善器官移植效果提高人口质量确保血源和各种生物制剂安全MEDICALGENETICS基因诊断的特点：①针对性强直接检测基因属病因诊断②特异性高③灵敏度高④适应面广从原先局限的遗传性疾病，发展到现在的感染性疾病、肿瘤、心血管疾病等。23医学遗传学MEDICALGENETICS(二)基因诊断的原理基因诊断的基本原理就是检测相关基因的结构及其表达功能特别是RNA产物是否正常。由于DNA的突变、缺失、插入、倒位和基因融合等均可造成相关基因结构变异，采用特异的DNA探针与靶基因进行分子杂交，可以直接检测上述变化，这就是DNA诊断。对表达产物mRNA质和量变化的分析为RNA诊断24医学遗传学MEDICALGENETICS(三)基因诊断的应用诊断疾病预测疾病疗效评价用药指导个体识别亲子鉴定25医学遗传学MEDICALGENETICS26医学遗传学六、皮纹分析染色体病病人的皮肤纹理具有值得注意的特征性变化，在遗传病诊断中具有一定的诊断价值。每个人都有特殊的皮肤纹理，在胚胎的第14周就已形成，出生后定形且终生不变，说明皮纹具有重要的遗传基础。正常人也可出现“异常”皮纹，皮纹分析仅可作为某些遗传病诊断的初筛手段。MEDICALGENETICS㈠正常人的皮肤纹理1.指纹观察手指末端腹面（顶端掌面）的皮纹称为指纹。根据纹理的走向和三叉点的有无及数目，可将指纹分为三种类型：弓形纹箕形纹斗形纹三叉：是指由三条嵴线相交成“Y“或”人“形的标记。MEDICALGENETICS⑴弓形纹（Arch，A）特点是嵴线由一侧至另一侧，中间隆起呈弓形，无三叉点。根据弓形的弯度分为简单弓形纹和篷帐式弓形纹。简单弓形纹（As）篷帐式弓形纹（At）MEDICALGENETICS⑵箕形纹（Loop，L）俗称簸箕。纹线从一侧起始，斜向上弯曲，再回转到起始侧，形如簸箕，有一个三叉点。根据箕口朝向的不同，可分为两种：正箕或尺箕（Lu）：箕口朝向手的尺侧者（朝向小指）；反箕或桡箕（Lr）：箕口朝向手的桡侧者（朝向拇指）MEDICALGENETICS正箕或尺箕（右手）（Lu）箕头三叉点反箕或桡箕（右手）（Lr）MEDICALGENETICS⑶斗形纹（whorl，W）是一种复杂、多形态的指纹。特点是具有两个或两个以上的三叉点。斗形纹可分:绞形纹（双箕斗）（Ld）：由两组箕形纹组成，两箕头绞着，箕口方向相反。环形纹（Wc）螺形纹（Ws）囊形纹MEDICALGENETICS双箕斗（Ld）环形纹（Wc）螺形纹（Ws）囊形纹MEDICALGENETICS混合型、孔雀眼和内破型斗形纹非主要斗形纹MEDICALGENETICS嵴纹计数⑴指嵴纹计数①弓形纹：由于没有三叉点，计数为零。②箕形纹：从中心到三叉点中心绘一直线，计算直线通过的嵴纹数。③斗形纹：因有两个三叉点，可得到两个数值，只计多的一侧数值。MEDICALGENETICS双箕斗：分别先计算两中心点与各自三叉点连线所通过的嵴纹数，再计算两中心点连线所通过的嵴纹数，然后将三个数相加起来的总数除以2，即为该指纹的嵴纹数。⑵指嵴纹总数（TFRC）：为10个手指嵴纹计数的总和。我国男性平均值为148条，女性为138条。MEDICALGENETICS2.掌纹观察⑴大鱼际区：位于拇指下方。⑵小鱼际区：位于小指下方。⑶指间区：从拇指到小指的指根部间区域（I1～I4）。⑷指三叉及四条主线：在2、3、4、5指基部各有一个三叉点为指三叉，用a、b、c、d表示。由a、b、c、d各引出一条主线：A线：a→小鱼际区B线：b→I4或小指下方C线：c→I4或小指下方D线：d→I2MEDICALGENETICS⑸轴三叉和atd角轴三叉：正常人手掌基部的大、小鱼际之间，具有一个三叉点，称轴三叉，用t表示。atd角：从指基部三叉点a和d分别画直线与t相连，即构成atd角。MEDICALGENETICS我国正常人atd角的平均值为41°。atd角在45°以下称轴三叉t低位,用t表示；atd角在45°～56°称t中位，用t′表示；atd角在56°以上称t高位，用t″表示。MEDICALGENETICS⑹a—b总嵴线数在指三叉a和b之间连一条线，计算直线经过处的嵴纹数（不计起止点嵴纹），将左右手a—b嵴纹数加起来。⑺t距百分比计算（了解）t距：t三叉至远侧腕关节褶纹的距离。上手掌长度：中指掌面基部褶纹至远侧腕关节褶纹间的垂直距离。t距百分比：t距比上手掌长度的百分比。MEDICALGENETICS3.褶纹指手掌和手指屈面各关节弯曲活动处所显示的褶纹。⑴指褶纹：正常人除拇指只有一条指褶纹外，其余四指都有2条指褶纹与各指关节相对应。⑵掌褶纹：正常人手掌褶纹主要有三条，分别是：远侧横褶纹近侧横褶纹大鱼际褶纹MEDICALGENETICS正常人手掌褶纹远侧横褶纹近侧横褶纹大鱼际褶纹MEDICALGENETICS根据近、远侧横褶纹的连接方式差异又分为：通贯手（猿线）变异Ⅰ型（桥贯掌）变异Ⅱ型（叉贯掌）悉尼手MEDICALGENETICS43医学遗传学常见染色体病患者的皮纹特征病例指纹掌纹拇趾球部纹理5p-斗形纹比例大TFRC高t′双侧或单侧通贯手正常13三体弓形纹较多TFRC低t2/3通贯手42％腓弓18三体弓形纹比例极高TFRC极低甚至为025％为t40％第5指1条指褶正常21三体尺侧比例高60％TFRC低第4或第5指桡箕t′50％通贯手第5指1条指褶胫弓45，X大箕或小斗TFRC高t′异常大的斗或箕形纹47，XXY弓形纹较多正常正常MEDICALGENETICS44医学遗传学产前诊断1、甲胎蛋白AFP2、游离绒毛膜促性腺激素Free-HCGβ3、妊娠相关血浆蛋白PAPP-AMEDICALGENETICS45医学遗传学ThankYouVeryMuch!