第七章-MHC及抗原呈递

主要组织相容性抗原系统及抗原呈递第七章TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1980fortheirdiscoveriesconcerninggeneticallydeterminedstructuresonthecellsurfacethatregulateimmunologicalreactions第一节、概述BarujBenacerraf1/3oftheprizeUSAHarvardMedicalSchoolBoston,MA,USAb.1920(inCaracas,Venezuela)JeanDausset1/3oftheprizeFranceUniversitydeParis,LaboratoireParis,Franceb.1916GeorgeD.Snell1/3oftheprizeUSAJacksonLaboratoryBarHarbor,ME,USAb.1903d.1996主要组织相容性抗原系统的发现：一、组织相容性抗原(histocompatibilityantigen)代表个体特异性的引起排斥反应的同种异型抗原，叫～，也称移植抗原。二、主要组织相容性抗原系统(majorhistocompatibilityantigensystem,MHS)在众多的组织相容性抗原系统中，能引起强烈而迅速排斥反应的抗原系统，称为～，也叫主要组织相容性系统（majorhistocompatibilitysystem,MHS)。三、主要组织相容性复合体(majorhistocompatibilitycomplex,MHC)编码MHS的基因在同一染色体上呈一组紧密连锁且具有高度多态性的基因群，将这一连锁群统称为～。四、人类白细胞抗原(humanleukocyteantigen,HLA)人类主要组织相容性抗原系统。编码该抗原的基因也称HLA。第二节、MHC基因及其编码的分子一、MHC基因分类及其多样性：（一）人和小鼠MHC复合体中的基因座1.经典MHC的I和II类基因HLAI类HLAII类2.免疫功能相关基因血清补体成分的编码基因C4b、C4a、Bf等抗原加工相关基因PSMB、TAP、HLA-DM等非经典I类基因HLA-E、HLA-G等炎症相关基因TNF、LTA、IκB、MIC等8个MHC-Ⅰ基因，即HLA-A、-B、-C、-E、-F、-G、MIC-A(MHCclassⅠchain-related）和MIC-B，散布于一些非免疫相关基因之间。HLA-A、B和C是经典的Ⅰ类MHC基因，又称MHC-Ⅰa基因。它们具有明显的多态性，而且表达于几乎所有有核细胞的表面。（二）MHC－Ⅰ类分子的分类、结构和分布1、分类：HLA-E、-G和-F属于非典型MHC基因，又称MHC-Ⅰb基因。作为HLA-Ⅰ类分子的重链，与15号染色体上β2微球蛋白基因编码产物，通过非共价键结合后，成为HLA-Ⅰ类抗原。HLA-Ⅰ类分子的三维空间构型图2.结构：二条多肽链(非共价键连接的糖蛋白,Ig超家族成员)：◆链（重链）：340个氨基酸残基，分子量44kDa，MHC-Ⅰ类基因编码，具有高度多态性。胞外区---1、2功能区，抗原结合部位；是分子多态性的基础。3功能区，组成Ig样折叠，CD8分子结合部位；跨膜区:3结构域的C端侧有一段较短的连接区。胞内区：约含30个氨基酸残基。◆2-微球蛋白（2m）：含99个氨基酸残基，分子量12kDa，由15号染色体基因编码。与MHC－I类分子的抗原性无关，也不直接参与和抗原肽段的结合，对于该分子重链在细胞膜表面的表达以及执行其正常生理功能是必须的。板书3、HLA-Ⅰ类分子的分布：分布：有核细胞(含血小板和网织红细胞)表面。存在形式：膜结合：不同的组织细胞表达Ⅰ类分子量不同，如：淋巴细胞(最多)，肾、肝脏及心脏(其次)，神经组织(很少)。可溶性：存在于血清、初乳和尿液等体液中。Ⅱ类基因区共包含9个免疫相关基因座：包括HLA-DP、DN、DM(DO)、DQ和DR等5个基因家族，每个家族包括A和B两类基因座，分别编码HLA-II和链。第II区内其它免疫相关基因：抗原加工提呈相关基因抗原肽转移物基因（TAP1、TAP2）；巨大多功能蛋白酶体基因（LMP）。（三）MHC－II类分子的分类、结构和分布HLA－Ⅱ类分子的三维构型图2.结构：两条异质多肽链(非共价键连接的糖蛋白，Ig超家族成员)：链：1和2功能区链：1和2功能区肽结合区：1和1---抗原肽结合部位，决定Ⅱ类分子的多态性；免疫球蛋白样区：2和2结构域与免疫球蛋白的Cg3和Cm4相似，具有非多态性。2---CD4分子结合部位。跨膜区：2和2结构域C端侧各有一个短的连接区。胞浆区：3、分布：（1）APC---B细胞、单核/巨噬细胞、树突状细胞；（2）激活的T细胞，精子和血管内皮细胞。I类抗原分子II类抗原分子肽结合区：结合多肽免疫球蛋白样区：结合CD4或CD8跨膜区：锚定在细胞膜上胞内区：信号传递小结：组织MHCI类分子MHCII类分子T细胞B细胞巨噬细胞其他抗原提呈细胞胸腺上皮细胞中性粒细胞肝细胞肾脏细胞脑细胞红细胞+++++++++++++++++++-+/-+++++++++++-----HLA-Ⅰ、Ⅱ类抗原的分布HLA抗原类别分子结构肽结合结构域表达特点组织分布功能I类（A、B、C）α链45kD(β2m12kD）α1+α2共显性所有有核细胞表面识别和提呈内源性抗原肽，与辅助受体CD8结合，对CTL的识别起限制作用。II类（DR、DQ、DP）α链35kDβ链28kDα1+β1共显性APC、活化T细胞识别和提呈外源性抗原肽，与辅助受体CD4结合，对Th的识别起限制作用。表HLAI类和II类抗原的结构、组织分布和功能特点第三节、HLA-Ⅰ、Ⅱ类抗原的主要功能一、作为抗原呈递分子参与适应性免疫应答外来抗原被抗原呈递细胞摄取和处理后，必须与MHC-Ⅰ、Ⅱ类分子的肽结合区结合形成抗原肽－MHC分子复合体，该复合体经转运表达于抗原呈递细胞的表面，才能被相应的淋巴细胞识别，从而启动适应性免疫应答反应。MHC限制性参与T细胞的选择和分化CellsurfacepeptidesofAgAntigenrecognitionbyTcellsrequirespeptideantigensandpresentingcellsthatexpressMHCmoleculesYTTcellresponseNoTcellresponseNoTcellresponseNoTcellresponseNoTcellresponseSolublenativeAgCellsurfacenativeAgSolublepeptidesofAgCellsurfacepeptidesofAgpresentedbycellsthatexpressMHCantigens二、MHC分子作为调节分子的参与固有免疫应答1.编码补体成份，参与炎症反应和对病原体的杀伤。2.作为配体分子，调节NK细胞和部分杀伤细胞的活性MHC-Ⅰ分子作为NK细胞表面受体分子KIR的配体，发挥抑制或活化作用。3.炎症相关基因参与启动和调控炎症反应MHCII分子的功能汇总ThediversityandselectionofTCRlibraryTheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1996fortheirdiscoveriesconcerningthespecificityofthecellmediatedimmunedefencePeterC.DohertyRolfM.ZinkernagelAustraliaSwitzerlandSt.JudeChildren'sResearchUniversityofZurich,InstituteHospitalofExperimentalImmunologyMemphis,TN,USAZurich,Switzerlandb.1940b.1944三、TCR识别抗原的基础－MHC限制性SkinfromaninbredmousegraftedontothesamestrainofmouseSkinfromaninbredmousegraftedontoadifferentstrainofmouseACCEPTEDREJECTEDGeneticbasisoftransplantrejectionInbredmousestrains-allgenesareidenticalTransplantationofskinbetweenstrainsshowedthatrejectionoracceptancewasdependentuponthegeneticsofeachstrainSkinfromaninbredmousegraftedontothesamestrainofmouseSkinfromaninbredmousegraftedontoadifferentstrainofmouseACCEPTEDREJECTEDGeneticbasisoftransplantrejectionInbredmousestrains-allgenesareidenticalTransplantationofskinbetweenstrainsshowedthatrejectionoracceptancewasdependentuponthegeneticsofeachstrainH－2kCBVSkinfromaninbredmousegraftedontothesamestrainofmouseSkinfromaninbredmousegraftedontoadifferentstrainofmouseACCEPTEDREJECTEDGeneticbasisoftransplantrejectionInbredmousestrains-allgenesareidenticalTransplantationofskinbetweenstrainsshowedthatrejectionoracceptancewasdependentuponthegeneticsofeachstrainTc杀伤H－2kH－2dZinkernagel-Dohertyphenomenon（一）制约免疫细胞间的相互作用－MHC限制性只有当表达有抗原肽－MHC复合物的APC，与起始识别和反应作用的T细胞表面所表达的MHC分子相同时，二者才能彼此作用而启动免疫应答过程。T细胞表面的TCR在识别抗原肽的过程中，其表面的CD4/CD8分子必须同时识别APC上的MHC-Ⅱ/Ⅰ类分子的Ig样区。CD4分子结合MHCII类分子CD8分子结合MHCI类分子T细胞能够识别T细胞表面的MHC单倍体型为MHCAAPC细胞表面的MHC单倍体型为MHCAT细胞不能够识别T细胞表面的MHC单倍体型为MHCAAPC细胞表面的MHC单倍体型为MHCB（二）TCR识别抗原的机制两种假说：1、双识别假说：T细胞上存在两种不同特异性的TCR，一种识别APC上自身MHC分子，另一种识别APC上外来或自身抗原片断。2、改变的自我：表达在APC表面的抗原肽段引起自身MHC分子的改变，从而被TCR识别。第二种假说被证实TCR与MHC/抗原肽段的相互作用TCR与MHC/抗原肽段的相互作用四、MHC与T细胞的胸腺选择Bevan（1977）和Zinkernagel（1978）发现表达TCR的胸腺细胞只有与MHC分子相互作用以后方能发育成为成熟T细胞。现代的器官移植是从肾移植开始的。最早的肾移植是在1936年，一位前苏联医生沃罗诺夫将一个尸体的肾脏移植到一位汞中毒的病人体内。病人是一位年仅26岁的青年人，由于肾衰竭已经病入膏肓，无药可救。于是沃罗诺夫给他做了手术，但是一直没有获得成功，病人在48小时后死去了。五、MHC与组织器官移植简史幸运的莫雷•1954年，美国波士顿的莫雷医生，为一位21岁的