临床试验设计方案的撰写

1临床试验设计方案的撰写邓伟[e-mail]2临床试验方案设计的重要性•确保受试者的权益和确保临床试验的科学性–试验能否顺利进行–结果是否正确、结论是否可靠–获得知情同意3临床试验方案（Protocol）•详细说明研究目的及如何进行试验–科学设计部分:背景、目的、假设、所选设计等–操作部分：实验步骤的详细说明•遵守《赫尔辛基宣言》原则，符合GCP要求和我国药品监督管理当局有关法规•符合专业与统计学理论•符合伦理道德4三要素•实验设计的三要素–受试对象–处理因素–实验效应受试对象实验效应处理因素5临床试验方案（Protocol）•由申办者（Sponsor）和主要研究者（PI）共同讨论制定•编写研究方案需要较高的专业水平，由多方面的专家参加，其中统计学方面的专家尤为必要。•必须由参加临床试验的主要研究者、其所在单位以及申办者签章并注明日期•GCP规定了临床试验方案应包括的内容6临床试验研究方案的内容（I）1.临床试验的题目(首页）2.方案内容摘要3.研究背景4.试验的目的5.试验的总体设计6.受试者的入选标准、排除标准、退出试验的标准7临床试验研究方案的内容（II）7.治疗方案8.临床试验的实施步骤9.临床试验疗效评价10.临床试验安全性评价11.统计分析12.质量控制和保证8临床试验研究方案的内容（III）13.伦理学要求14.数据管理、资料的保存15.临床试验预期的进度和完成日期16.各方承担的职责和论文发表等规定17.主要研究者签名和日期18.附录19.参考文献91.首页•题目:简明扼要准确地概括–试验药物、疾病–方法：随机、对照、盲法，多中心–目标：疗效评价、安全性评价–如：评价沙美特罗/丙酸氟替卡松复合干粉剂对照布地奈德都保干粉吸入剂治疗成人哮喘的临床有效性和安全性研究----一项多中心、随机、开放、平行对照临床试验–APhaseI,SingleCenter,Randomized,Double-Blind,Placebo-Controlled,StudytoInvestigatetheSafety,TolerabilityandPharmacokineticsofOral***TabletsOnceDailyfor6DaysinHealthyChinesevVolunteers.•方案号、版本号、日期•PI（研究单位）、申办者、CRO102.方案摘要•题目•试验分期•研究目的•研究对象、样本数、中心数•研究设计•试验药物名称、剂型、剂量：治疗组和对照组•疗程113.背景•试验的意义–疾病负担、发生率、发病因素、对病人的影响–目前主要治疗方法，优缺点•该药物的作用机理、已有的临床研究结果•可能的副作用和疗效124.试验目的试验目的决定了：•试验设计•数据收集•分析方法•结论、解释所以必需十分明确134.试验目的•目的：评价、估计、比较…..•试验用药的名称、剂量、方法、给药途径•疾病名称•病人类型：病情、分型•总体目标：安全性、有效性•如：沙美特罗/丙酸氟替卡松复合干粉剂50/100ug/泡/次，每日两次吸入，对照普米克都保(布地奈德)400ug/次，每日两次吸入，评估其治疗成人轻、中度哮喘病人的临床有效性和安全性•Toevaluatethesafety,tolerabilityandPKprofileof***10mgtabletsadministeredorallyonceadayfor6daysinChinesemaleandfemalevolunteers145.试验设计•随机、对照、盲法•研究期间：冲洗期、安慰剂导入期、治疗期•样本量、中心数156.研究对象的选择（受试对象的确定）•诊断正确：诊断方法、诊断标准•病情、病理类型等要有明确的规定1.纳入标准2.排除标准3.退出试验的标准166.1纳入标准•年龄、性别•诊断•分型、严重程度•知情同意17病例入选标准（例）①年龄18～65岁；②确诊为类风湿性关节炎；③入选前1周未用影响本试验观察的药物，如非甾体抗炎药、甾体抗炎药、免疫抑制剂、抗溃疡药等；④无严重心、肝、肾及血液系统等重要脏器疾病；⑤病人已签署知情同意书；186.2排除标准•疾病类型、严重程度、诊断•严重心、肝、肾疾病患者•妊娠或哺乳病人•严重的合并症、并发症•试验药物禁忌症、过敏•最近3个月参加过其他临床试验•不具有法律能力或法律能力受到限制•研究者认为不适合参加该试验的任何其他情况19排除标准（例）①患有器质性消化道疾病，如消化性溃疡、消化道肿瘤、炎症性肠病等；②患有严重心、肝、肾功能不全、糖尿病等其他疾病者；③患有精神疾病，包括严重的癔症；不具备自主能力者④对本品过敏或不耐受者⑤妊娠或哺乳期妇女，或准备妊娠妇女；⑥最近3个月参加过其他临床试验⑦任何病史，据研究者判断可能干扰试验结果或增加患者风险；⑧研究者判断依从性不好，不能严格执行方案206.3退出试验的标准•病情恶化•病人坚持退出试验•严重不良事件•发生其他可能影响病人治疗结果的疾病•服用了该研究禁止的药物•主要研究者认为有理由退出21退出试验的标准（例）①服药过程中出现其他疾病影响药效观察；②患者未能按规定剂量、次数、疗程服药超过3天；③试验期间合并使用非甾体抗炎药、甾体类抗炎药、免疫抑制剂、抗溃疡药等可能影响本试验观察的药物；④严重不良事件或意外妊娠⑤依从性差⑥失随访⑦研究对象要求退出⑧研究者认为研究对象有必要终止本项研究227试验用药品以及治疗方法（处理因素）•药物治疗–试验用药–随机编盲、分配方法–治疗方法–药品的管理–合并用药的规定•非药物治疗的处理：手术、护理、饮食治疗等237.1试验用药品•名称:试验药、对照药•对照药选择的理由•剂量规格•包装：双盲的包装•标签247.2试验药品的分配•随机表的制作•编盲和揭盲的规定•盲底底保存•药品分配的方法•未进行盲法试验的理由257.3治疗方法•安慰剂导入期（筛选期、清洗期）•治疗期•基础治疗、辅助治疗的规定•禁忌药应明确规定•剂量调整的规定267.3.1剂量、给药方法与疗程•以药代动力学研究作为理论基础•由I、II期试验确定•申办者应提供科学实验数据，并应经过充分讨论277.3.2剂量调整•对长期用药的试验，要考虑不良反应、修改剂量甚至终止用药：–疗效不明显的病人应考虑调整剂量–高血压病人：根据血压调整剂量–化疗试验：根据白细胞和血小板等计数修改剂量，包括终止用药•应预先规定标准和剂量287.3.3辅助治疗•基础治疗如果是必须的应规定：（伦理）–如心衰、糖尿病治疗–某抗癫痫药：在原有治疗基础上的添加治疗•合并用药：在治疗过程中，由于病人的其他一些疾病和不良反应，有必要应用一些不属于研究的药物，为合并用药。–可能对研究疗效有干扰–应事先确定哪些可以用，哪些不可用•对疗效有明显影响的辅助治疗应明确规定–如：睑腺炎切开引流？297.4药品的管理•发放•清点•保存•回收308.临床试验的实施步骤•流程图：随访安排•观察指标–随访时间和检查项目表–每项检查的具体内容、观察指标•每个受试者的试验程序•依从性•提前退出病人的处理31•病人反应的评定–基线评定：排除不合格的病例、比较病人的均衡性、作为分析的协变量–反应的主要和次要疗效指标–辅助指标–病人监控的其他方面•资料–事实资料–测定资料–临床评定–病人主诉9临床试验疗效评价（效应指标）32•主要和次要评定指标：–I安全性–II、III有效性•疗效评价项目、指标：客观、灵敏、特异–临床指标–实验室检查指标•测定方法：如细菌培养、心电图•评分方法•疗效评定9临床试验疗效评价（效应指标）3310.安全性评价•定义•评价内容：–临床、实验室指标、生命体征等•严重程度•与试验药物的关系•严重不良事件的定义和报告制度•处理和随访3411.统计分析•样本量估计：方法•统计分析数据集–ITT人群：经过随机化，至少服用一次研究药物，且至少有一次服药后疗效记录–PP人群：按方案完成全部随访观察，无违背方案的情况的病例（有效病例）–Safty人群：经过随机化，至少服用一次研究药物，不论有无疗效记录•统计分析计划3512.试验质量控制和保证•监查和稽查•文件的管理和保存•试验方案的同意程序、变更程序•CRF的完成、修改、记录等规定3613.伦理学要求•伦理委员会的批准•获取知情同意书的时间、程序•受试者权益保护、个人资料保密•伤害赔偿3714.数据收集和管理•填写、修改和收集CRF的规定•数据安全保管