HBV

AcuteViralHepatitisCDCKhmerwomanwhodiedofhepatoma,fourmonthsafterarrivinginarefugeecampinThailandCDCHEPATITISVIRUSES肝炎病毒HAV甲型肝炎病毒HBV乙型肝炎病毒HCV丙型肝炎病毒HDV丁型肝炎病毒HEV戊型肝炎病毒HFV已型肝炎病毒HGV庚型肝炎病毒TTVTT型肝炎病毒HepatitisAvirus，HAV甲型肝炎病毒BiologicalPropertiespicornavirus,+ssRNAgenome小RNA病毒科27nmindiameter,non-envelopedicosahedralparticle27nm,球形，20面立体对称，无包膜oneserotype一个血清型Feinstone（1973）Strongerthanenterovirus,resistanttodetergents,acid(pH1.0for2h),60℃for1h，surviveformonthsinfreshwaterandsaltwater抵抗力比肠道病毒强Pathogenesis致病性spreadviathefecal-oralroute粪－口途径传播Sourceofinfection:patient,inapparentinfection传染源:病人、隐性感染者Viralsheddinginthestoolprecedestheonsetofsymptomsby14dbutstopsbeforethecessationofsymptomsSymptomsInitialsymptoms:fever,fatigue,nausea,lossofappetite,abdominalpainJaundiceHAV的致病性粪－口途径传播小肠淋巴结中大量增殖入血并形成病毒血症肝脏为最终靶器官（病毒直接损伤或免疫病理作用）通过胆汁随粪便排出体外Asymptomaticinfectionsareverycommon.Asalreadynoted,diseaseinchildrenisgenerallymilderthanthatinadultsandisusuallyasymptomatic隐性感染多Noachronicinfectionandcarrier,notassociatedwithhepaticcancer.无慢性病例和病毒携带者，不与肝癌有关Completerecovery:99%预后好Fulminanthepatitis暴发性肝炎:1~3/1000,80%mortalityrate死亡率Pregnantwomenmaydevelopmoreseveredisease.孕妇感染严重Mechanisimofpathogenisis致病机理：Directlyinjurybyvirus病毒直接损伤immunopathogenesis免疫病理作用immunity免疫性无论显性感染还是隐性感染均能产生抗-HAV的IgM和IgG抗体抗-HAV的IgM在急性期和恢复早期出现阳性可作为甲肝的确诊依据抗-HAV的IgG在恢复后期出现有保护作用，维持终身LaboratoryDiagnosis微生物学检查anti-HAVIgM抗－HAVIgMbyanELISAorradioimmunoassayTreatmentandPrevention防治原则Controlthesourceofinfection控制传染源Cutdowntherouteoftransmission切断传播途径Passiveimmunization-Normalimmunoglobulin丙种球蛋白ActiveimmunizationsAkilledHAVvaccinealiveattenuatedHAVvaccine1963年Blumberq在两名多次接受输血治疗的病人血清中，发现一种异常的抗体，它能与一名澳大利亚土著人的血清起沉淀反应。直到1967年才明确这种抗原与乙型肝炎（简称乙肝）有关，1970年在电子显微镜下观察到HBV的形态，1986年将其列入嗜肝DNA病毒科。一形态与结构1．大球形颗粒：亦称Dane颗粒，它是一种由一个囊膜和一个含有DNA分子的核衣壳组成的病毒颗粒，直径约42nm。核衣壳为20面体对称结构。游离的核衣壳只能在肝细胞核内观察到。血中Dane颗粒浓度以急性肝炎潜伏期后期为最高，在疾病起始后则迅速下降。Dane颗粒表面含有HBsAg，核心中还含有双股有缺口的DNA链和依赖DNA的DNA多聚酶。目前认为Dane颗粒即完整的HBV。2．小形球颗粒：直径约22nm的小球形颗粒是HBV感染后血液中最多见的一种。它由HBsAg，即病毒的囊膜组成。化学组成为脂蛋白，可按其特有的密度与正常血清蛋白部分分离。在此颗粒中未检出达DNA多聚酶活性。目前认为HBV的小颗粒不是HBV，可能是它感染肝细胞时合成过剩的囊膜而游离于血循环中。3.管形颗粒：直径约22nm，长度可在100～700nm之间。实际上它是一串聚合起来的小颗粒，但同样具有HBsAg的抗原性。SHAPEANDSTRUCTURE形态结构Thereare3particlesinpatient’sbloodDaneparticleDane颗粒（大球形颗粒）smallsphericalparticle小球形颗粒tubuloseparticle管形颗粒DaneparticleCompleteparticle,infectiveHBVspherical，doublecapsid球形,双层衣壳。outercapsid=envelope外衣壳=包膜(脂质双层+蛋白质)HBsAg等innercapsid内衣壳：HBcAg、HBeAginternal内部：DNA---circular,double-stranded环状双链DNApolymerase多聚酶HBV的小球形颗粒HBsAg-containingparticles过剩的衣壳蛋白装配而成HBV的管形颗粒小球形颗粒串联而成TransmissionelectronmicrographofhepatitisBvirions,alsoknownasDaneparticlesCDC/Dr.ErskinePalmerHepatitisBvirus©DrLindaStannard,UniversityofCapeTown,SouthAfrica.UsedwithpermissionHepatitisBvirusCDCHepatitisBvirusstructure©DrLindaStannard,UniversityofCapeTown,SouthAfrica.UsedwithpermissionHepatitisBvirus.Daneparticleandincompleteparticlesthatarefoundinpatient'sserumAntigenofHBV抗原组成hepatitisBsurfaceantigenHBsAg表面抗原indicatesthatvirusreplicationisoccurringintheliver说明病毒在肝中复制（机体受感染标志）fourphenotypes：adr,adw,ayr,aywanti－HBs:neutralizationantibody中和抗体hepatitisBcoreantigenHBcAg核心抗原notfoundinblood一般不能检出anti－HBcnon－neutralizationantibody非中和抗体CoreIgMindicatesrecentinfection.抗－HBcIgM说明HBV复制CoreIgGindicatesexposuretoHBVAntigenofoutercapsid外衣壳抗原Antigensofinnercapsid内衣壳抗原hepatitisBeantigene抗原HBeAgthebestcorrelatetothepresenceofinfectiousvirus.感染性病毒存在的最有效证据（复制及具传染性的标志）anti-HBeindicateslowinfectivityinacarrier抗HBe说明病毒感染性较低（是预后良好的征象）二基因结构与复制目前，已可从感染HBV病人的血清中及感染肝脏提纯的病毒核心中分离出环状双股DNA，从而确定HBV属DNA病毒。研究Dane颗粒DNA结构发现，DNA分子含有约3，200个核苷酸。它包括两个链；一个长度固定的负链和另一长度不定的正链。由于DNA生物合成是在多聚酶作用DNA引物生长末端3′－OH与加入的脱氧核苷酸的5'-磷酸基形成磷酸二脂键完成的，因此，链的增生按5'-3'顺序进行，而且加到链上的每种脱氧核苷酸是按模板DNA的碱基配对互补规律进行，长链在1,800或1,818核苷酸附近有一个制品。短链的5'-末端通过长达250-300个核苷酸的碱基配对而维持分子的环状结构。DNA多聚酶作用不断延长短链3′端以修补缺口。缺口可能与HBV的DNA在感染细胞内的整合有关。目前，由于克隆化DNA完整核苷酸已经确定，现已证实HBsAg和HBcAg都是由Dane颗粒的DNA所编码，并且二类基因存在同一DNA分子上。有人比较病毒基因编码能力和病毒多少，发现HBvDNA负链能编码全部已知的HBV蛋白质，而其正链开放读码区，不能编码病毒蛋白。HBVDNA负链有四个开放区，分别称为S、C、P及X（图26-2），能编码全部已知的HBV蛋白质。S区可分为二部分，S基因和前S基因。S基因（核苷酸155～833）能编码主要表面蛋白。S基因之前是一个能编码163个氨基酸（2，848-154）的前S基因，编码PreS1和PreS2蛋白。C区基因包括前C基因和C基因，分别编码HBeAg和HBcAg。P区最长，约占基因组75%以上，编码病毒体DNA多聚酶。X区（核苷酸1，374～1，835）可能编码有154个氨基酸的碱性多肽，长链的裂口位于此区。HBVgenomeorganizationReplication三、HBV的致病性（一）传染源与传播途径乙肝的主要传染源是病人和HBV抗原携带者。在潜伏期和急性期，病人血清均有传染性。乙型肺炎的传播非常广泛，据估计HBsAg携带者在世界上约有2亿。由于他们不显临床症状，而HBsAg携带的时间又长（数月至数年），故成为传染源的危害性要比患者更大。HBV的传染性很强，据报道，接种0.00004ml含病毒的血液足以使人发生感染。输血或注射是重要的传染途径，也可经口感染。外科和口腔手术、针剌、使用公用剃刀、牙刷等物品，皮肤微小操作污染含少量病毒的血液，均可成为传染源。通过呼血吸昆虫传染乙型肝炎亦有报道。近来有人报告在急性乙型肝炎患者和慢性HBsAg携带者唾液标本中检测到HBsAg及Dane颗粒，因此，HBsAg随唾液经口传播的途径应当重视。孕妇在妊娠后期患急性乙型肝炎，其新生儿容易感染此病。由于乙型肝炎容易感染此病。由于乙型肝炎患者和HBsAg携带者的精液、阴道分泌物均可检出HBsAg，因此，两性接触传播乙型肝炎的可能性是存在的。ClinicalFindingsAcuteinfection急性感染Fulminanthepatitis暴发型肝炎Chronicinfection慢性感染Primaryhepatocellularcarcinoma（PHC）原发性肝细胞癌(二）致病机理与免疫性HBV的致病机理尚未完全明了。鉴于乙肝临床类型可表现为多种多样（如急性肝炎、慢性活动性肝炎、慢性迁延性肝炎、重症肝炎及HBsAg无症状携带者），因而认为HBV的致病作用一般病毒不同。可能不是由于病毒在夺细胞内增殖而直接损害靶细胞，而很可能系通过机体对病毒的免疫反应而引起病变和症状。1．特异性抗体：2．免疫复合物的损伤作用3．细胞介导的免疫反应4．自身免