0.疫苗临床相似性研究与评价技术指导原则(征求意见稿)

疫苗临床相似性研究与评价技术指导原则（网征稿）药品审评中心目录一、前言..................................................................................................................1二、临床试验设计的一般考虑................................................................................1三、研究和评价的具体要求....................................................................................2（一）随机对照临床试验....................................................................................31.对照疫苗的选择...........................................................................................32.研究疫苗的管理和质量控制........................................................................33.免疫原性替代终点的评价............................................................................44.安全性评价...................................................................................................5（二）批（次）间一致性临床试验....................................................................6（三）临床试验生物样本检测的基本要求.........................................................6四、临床试验设计的统计学考虑............................................................................7（一）等效/非劣效界值的确定...........................................................................8（二）样本量.......................................................................................................8（三）临床批（次）间一致性的等效性检验.....................................................9（四）统计分析人群和缺失值............................................................................9五、临床试验数据管理和质量保证......................................................................10六、临床试验结果评价.........................................................................................10（一）免疫原性.................................................................................................11（二）安全性.....................................................................................................11七、名词解释.........................................................................................................12八、参考文献.........................................................................................................131疫苗临床相似性研究与评价技术指导原则一、前言为进一步规范疫苗临床试验和提高临床研发水平，落实国家食品药品监督管理总局（以下简称总局）《关于进一步加强疫苗质量安全监管工作的通知》(498号)的要求,保证同类疫苗注册上市时安全性和有效性的一致性，指导与已上市的同类对照疫苗进行临床相似性研究的疫苗研发和评价，特制定本指导原则。此类疫苗的注册临床试验应首先符合国家药品管理相关法规，遵循总局发布的《药物临床试验质量管理规范》（GCP）、《疫苗临床试验技术指导原则》、《疫苗临床试验质量管理指导原则》等相关要求，同时遵循本指导原则。本指导原则适用于拟采用临床相似性研究进行评价的试验疫苗。对涉及处方和生产工艺等变更的疫苗临床比较性研究也可参考本指导原则。本指导原则仅代表当前的观点和认识，应随研究的进展不断修订和完善，鼓励各方与药监机构进行沟通。二、临床试验设计的一般考虑立项研发此类疫苗时要充分评估已上市同类疫苗临床使用的有效性和安全性，通常选择进行临床相似性研究的对照疫苗应具有翔实的循证医学证据；临床试验设计时还要考虑同类疫苗的上市应用对所预防疾病流行病学特征的影响。2临床相似性研究方案的设计在符合伦理和科学要求的同时，还要考虑近期疾病流行病学特征（传播途径、发病率等）、已上市同类疫苗应用的覆盖率以及人群免疫水平等因素对临床试验的可能影响。大多数情况下此类疫苗的免疫原性替代指标与临床保护效力的相关性已明确，可采用免疫学替代指标借助可靠的实验室检测方法并确定合理的临床有效性判定标准。一般多采用等效或非劣效的试验设计，应设定合理的界值。如缺少可靠的免疫原性替代终点时，应进行临床保护效力试验，或提供更多的支持注册证据。具体要求参照相关指导原则。试验疫苗与已上市同类疫苗应首先进行非临床研究的全面比较；建议采用具有代表性批次的试验疫苗进行注册临床试验。试验疫苗要充分考虑其关键质量标准项目的可接受限度（如抗原含量/效价、病毒滴度、产品相关杂质等），不仅须根据生产工艺能力、稳定性研究等前期非临床研究数据确定，还应结合非临床毒性研究批次和结果、注册临床试验批次的检定结果及临床试验有效性和安全性结果分析论证其合理性。试验疫苗成品批次间的质量稳定是临床相似性研究的前提。通常，试验疫苗注册上市前还应进行商业化规模的多批次疫苗间比较的临床研究，即采用等效性试验设计，通过免疫原性指标来评价试验疫苗的批间一致性、质量稳定及工艺可重复性，以保证注册上市的疫苗质量科学可控。三、研究和评价的具体要求3（一）随机对照临床试验1.对照疫苗的选择对照疫苗应是指已获得国家药品监管机构批准注册，拟作为试验疫苗进行临床相似性研究对照比较用的上市产品。选择对照疫苗须考虑具有充分的安全性和有效性数据，并在临床广泛应用的产品。通常为原研疫苗。对照疫苗的选择应提供充分、合理的依据。原则上，试验疫苗研发过程的各阶段应使用相同的对照疫苗（包括药学和非临床研究）以保证研究数据的严谨性。对照疫苗的获取途径符合国家相关法律法规要求，须有批签发检验合格证明性文件且抗原含量/效价数值确定。试验疫苗与对照疫苗应在种子批（菌毒种、基因型和血清型）、细胞基质、剂型、试验前抗原/效价检测结果、目标接种人群等方面尽量一致。鼓励采用循证医学的方法对拟选用对照疫苗的临床研究数据进行科学、客观的分析并作为制定临床方案的依据。对涉及处方和生产工艺等变更的疫苗临床试验，试验疫苗还应考虑与变更前疫苗进行变更前后的比较研究。2.研究疫苗的管理和质量控制按法规要求提供的临床试验用样品（研究疫苗）应编码清晰、易于辨识，并具备法定的实验室检测机构出具的复核检验报告或批签发报告，疫苗的名称、批号、规格应与报告一致。建立研究疫苗符合法律法规要求的管理制度，涵盖疫苗的接收、保管、配制、回收、退还/销毁、疫苗冷链管理以及冷链中断的疫苗处置等各环节，详细记录4并体现有效和可追溯的质量控制措施。设盲试验应全程维持盲态管理。注册临床试验现场使用的试验疫苗和对照疫苗还应同步进行抗原量/效价的复测检验，由法定的实验室检测机构出具检验报告。试验疫苗和对照疫苗的有效期要尽可能保持可比；此临床试验疫苗的抗原量/效价结果为确定其质量标准中检定项目的上限安全性和下限有效性提供参考。3.免疫原性替代终点的评价当免疫学评价指标是唯一的有效性判定终点时，应合理选择有代表性的受试人群，并尽可能与临床应用的目标人群保持一致。有效样本量应根据试验目的和研究设计确定，同时应考虑免疫学检测方法的差异性和受试人群免疫反应的变异程度。（1）受试者选择免疫原性替代终点评价标准的制定应考虑受试人群的基线情况，如人口学特征、流行病学本底（易感和非易感人群）等。为准确评价疫苗诱导的免疫应答水平，在试验设计时应基于试验疫苗的特征，充分考虑疫苗所针对病原在人群中的感染状况，一般原则上选择易感者作为研究对象，并作为主要评价人群；评估拟定临床研究现场的易感者比例，以期获得符合相关技术要求的可评价数据。（2）免疫原性评价免疫原性评价还应在全面分析对照疫苗免疫应答动态规律的基础上，选择能较好反映该类疫苗免疫原性特征的时点采集生物样本，5免疫程序和样本随访采集时间应与对照疫苗相对应一致，全面反映试验疫苗免疫成功率和近期的免疫持久性（或免疫记忆反应）。若有明确的长期保护性替代终点指标和应答水平，原则上应以此作为主要终点和判定标准。以体液免疫为主的试验疫苗的替代终点指标通常采用接种后免疫应答率（包括抗体阳转率等）和抗体几何平均滴度（GMT）/几何平均浓度（GMC）及其增长倍数。鉴于免疫学理论及检测方法的快速发展，鼓励试验疫苗开展细胞免疫学指标的探索，更全面地反映疫苗诱导的免疫应答反应。4.安全性评价临床试验方案应参照总局发布的相关指导原则制定统一的安全性评价标准与方法,应该主动监测和随访疫苗的安全性。原则上安全性监测应在最后一次疫苗接种后至少观察六个月，长期随访可在整个研究人群或研究亚组中进行。方案中应事先确定疫苗接种后的安全性随访点和期限。监测时间基于疫苗的特点和类型，在主动监测期内,一般接种灭活和重组疫苗通常不少于7天，减毒活疫苗不少于14天，同时收集30天内受试者自动报告。安全性观察内容至少应包含以往同类上市疫苗临床应用或文献中报告常见不良反应、临床试验中的不良事件、预期发现偶见和非预期不良反应。安全性评价应包括不良事件、不良反应、严重不良事件等的发生率和严重程度等的分析，必要时还应对特定年龄段进行单独6分析。按总局发布的《疫苗临床试验严重不良事件报告管理规定（试行）》和《药品定期安全性更新报告撰写规范》要求定期汇总、分析临床试验中安全性监测资料，及时报告发生的非预期严重不良事件（SUSAR）,并制定风险管理计划和采取必要措施以保护受试者安全。（二）批（次）间一致性临床试验通常情况下，对于商业化规模生产的试验疫苗批次间生产工艺的一致性和质量稳定性的临床验证，除应使用足够批次与已上市对照疫苗进行药学比对研究外，申请注册生产还应采用等效性试验设计对试验疫苗进行多批次间一致性的临床比较（应至少3批）研究，应采用至少1批商业化规模疫苗用于Ⅲ期临