药物相互作用-070908

1第13章药物相互作用南京医科大学《临床药理学》教研室2本章学习内容提要掌握：联合用药、药物相互作用及其作用方式第1节体外药物相互作用（了解）第2节药代动力学方面的药物相互作用熟悉：影响药物药物代谢动力学的主要环节与因素第3节药效学方面药物的相互作用掌握：药物效应的两种不同作用、严重的不良药物相互作用3联合用药：是指同时或相隔一定时间内使用两种或两种以上的药物。临床联合用药意义：1提高药物疗效；2减少药物的某些副作用；3延缓机体耐受性或病原体耐药性的产生，可延长疗程，从而提高药物的效果。4加强：疗效提高毒性也可加大减弱：毒性减轻疗效也可降低理想：疗效同时毒性避免：毒性加大而疗效降低药物相互作用的二种结果：5临床期望获得的药物相互作用临床应避免产生的不良药物相互作用临床有争议的药物相互作用药物相互作用对临床治疗的影响：6临床期望获得的药物相互作用：疗效提高和/或毒性减轻！“β-受体阻滞剂+二氢吡啶类钙拮抗剂”：联合用于抗心绞痛、抗高血压，前者可有效抑制后者因血管扩张所致的反射性兴奋交感神经系统，作用协同“β-受体阻滞剂+硝酸酯类”，联合治疗心绞痛，前者可取消后者引起的反射性心率加快，而硝酸酯类则可缩小普萘洛尔等的心室容积扩大“利尿剂+血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/钙通道阻滞剂(CCB)”，对抗舒张血管产生的水钠潴留、平衡K+水平，加强疗效、相互减少药物用量7临床复方制品：基于联合用药产生协同作用左旋多巴+外周多巴胺脱羧酶抑制剂美多巴：左旋多巴+苄丝肼(1:4)息宁：左旋多巴+卡比多巴(1:10)β内酰胺类+β内酰胺酶抑制剂舒普深、特治星、特美汀、强力阿莫仙等亚胺培南+西拉司丁泰能磺胺甲恶唑+甲氧苄胺嘧啶(TMP)复方新诺明氯沙坦钾+氢氯噻嗪海捷亚8临床应避免产生的不良药物相互作用：毒性加大和/或疗效降低！1药物治疗作用的减弱，可导致治疗失败如抗生素+微生态制剂联合2毒副作用增强，可引起严重ADR如红霉素+阿斯匹林致耳毒性3治疗作用的过度增强，超出机体耐受能力，可引起不良反应，对病人产生危害,如双异丙吡胺+β-受体阻断剂，可协同致停博4加剧或掩盖不良反应的相互作用如降糖药引起的低血糖反应如心悸、出汗可为β-受体阻断剂所掩盖，而后者可阻抑肝糖原分解，加剧低血糖，二者联合可发生虚脱危险9临床：3种微生态制剂～常用抗菌药物培菲康：粪链球菌、双歧杆菌、乳酸杆菌（活菌制剂）妈咪爱：粪链球菌和枯草杆菌不宜与抗菌药物联合用药，以免降低药效。整肠生：地衣芽孢杆菌，作用：（1）产生抗菌物质，拮抗致病菌（2）消耗肠道内的多余氧气，促进某些厌氧菌的生长药敏试验表明：对头孢唑啉、头孢噻肟、红霉素、克林霉素、庆大霉素不敏感对环丙沙星、氧氟沙星、呋喃妥因、复方磺胺甲吵唑、四环素、泰能、万古霉素等敏感。服药期间如需同时服用抗菌药物，应选用其耐药类10临床有争议的药物相互作用有一些相互作用在一定条件下是有益的，可为医疗所利用，但在其它时候也可以是有害的，常引起争议：1钙盐增加洋地黄类的毒性作用，一般认为应禁止联用。在很少数的特殊情况下，严重CHF患者却需要联用，提高对地高辛的敏感性、减少用量，必须在严密监护条件下进行2阿托品与吗啡，协同产生便秘，但阿托品又可以减轻吗啡引起的胃肠平滑肌痉挛类似情况不多，此时应根据实际情况进行判定11第1节体外药物相互作用定义：体外药物物理化学方面的相互作用，称作配伍禁忌(incompatibility)。外观表现：混浊、沉淀、变色或产气微观变化：分解、取代、聚合等现象12引起药物配伍变化的理化因素：pH值的改变可能加速分解而失效，或者发生沉淀。溶解度的改变亲水或疏水药物的混合、水溶性与脂溶性药物的混合或助溶剂加水稀释，都可破坏药物的溶解状态解离度的改变酸性药物在碱性环境中，解离度加大，反之亦然盐析作用亲水胶体或蛋白质类药物氧化还原作用具有明显氧化还原作用的药物13第2节药动学方面药物相互作用相互作用结果：药物血浆浓度的改变。相互作用环节：吸收分布代谢排泄14单向：药物Ａ与药物Ｂ联合应用，Ａ使Ｂ的吸收、分布、代谢和排泄产生变化，而B则对A无作用。A→B（或）双向：当A作用于B的同时，B也对A有作用。A（或）→←B（或）药物相互作用的方向性：15影响药物的吸收口服是临床最常采用的给药途径，药物在给药部位的吸收多数表现为妨碍吸收影响因素包括：对消化液pH的影响离子的作用胃肠运动的影响肠吸收功能的影响间接作用16对消化液pH的影响：药物吸收主要形式：被动扩散影响因素：脂溶性越高、解离度越小，越易吸收。例：0.5g阿斯匹林＋碳酸氢钠解离度增加，吸收减少（但溶解增加，有助吸收）制酸剂、抗胆碱药、H2受体阻滞剂、质子泵抑制剂等，均可减少酸性药物吸收pH性质酸性药物碱性药物酸性解离度↓↑脂溶性↑↓扩散力(吸收)↑↓碱性解离度↑↓脂溶性↓↑扩散力(吸收)↓↑表pH对药物解离度的影响喹诺酮类大环内酯类17离子的作用：含多价阳离子药物氟喹诺酮类1含Ca2+、Mg2+、Al3+抗酸药物四环素类2Fe2+制剂3补钙制品4Bi3+形成络合物或鳌合物临床应避免抗生素与多价阳离子药物同时服用，必须合用时，服药时间应间隔３小时18胃肠运动的影响：药物吸收主要部位：小肠上部影响因素：胃排空、肠蠕动速率药物效应：1胃肠动力药→减少药物吸收如“甲氧氯普胺、多潘立酮、西沙比利”等，使其它药物在胃肠内停留时间缩短2抗胆碱药→增加药物吸收如“丙胺太林”old，“匹维溴铵”new延缓胃排空、延长药物在肠道吸收时间，产生增效作用1920新霉素、PAS、CTX损害肠粘膜吸收机能地高辛利福平β-乙酰地高辛资料表明：分别产生吸收不良，血药浓度下降肠吸收功能的影响：21间接作用：抗生素可抑制肠道菌群，减少体内VK合成，间接使口服抗凝药活性增强头孢菌素→肠道菌群VK合成↓→干扰VK循环→凝血障碍硫甲基四氮唑侧链-头孢菌素22影响药物的分布结合型药物的特性：1不呈现药理活性2不能通过血脑屏障3不被肝脏代谢灭活4不被肾排泄游离型药物血浆蛋白结合型药物23竞争蛋白结合部位：竞争D1+D2+P→D1-P+D2-P当蛋白结合力D1＞D2时：置换D2-P+D1→D1-P+D2↑临床意义：当D2具备以下特性时，1分布容积小2量效曲线斜度大3起效快产生结果：D2游离型药物浓度增加，疗效增强、同时毒性也可能增加24药物在蛋白结合部位的置换作用被置换置换药物结果甲苯磺丁脲水杨酸盐,保泰松,磺胺药低血糖华法林水杨酸盐,氯贝丁酯,水合氯醛出血甲氨蝶蛉水杨酸盐,磺胺药肝毒性，粒细胞缺乏症硫喷妥钠磺胺类麻醉延长胆红素磺胺类新生儿核黄疸注：仅在两个高蛋白结合率的药物合用时,才会发生并具有临床意义2526影响药物的生物转化(占30%)肝药酶诱导(酶促作用enzymeinduction)某些药物可促使肝药物酶活性加强,可使其它药物代谢加速,失效也加快对于前体药物，则酶促作用使其加速转化为活性物质而加强作用肝药酶抑制(酶抑作用enzymeinhibition)有些药物具有抑制药物代谢酶活性的作用，可使其它药物的代谢受阻，消除减慢，血药浓度高于正常，药效增强，同时也有引发中毒的危险自身代谢酶的抑制27酶促药物(A药)联用药物(B药)相互作用及后果苯巴比妥华法林等B药加速失效苯巴比妥多西环素B药的抗菌作用减弱苯巴比妥维生素KB药减效可引起出血利福平口服避孕药异烟肼B药加速代谢失效，可引起意外怀孕或突破性出血肝毒性增加苯巴比妥CTXB药为前体药，代谢为醛磷酰胺而产生作用，细胞毒性肝药酶诱导剂与效应改变2829酶促效应药物巴比妥类(苯巴比妥为最)、水合氯醛、格鲁米特(导眠能)、乙醇、甲丙酯(眠而通)、苯妥英、扑米酮、卡马西平、保泰松、尼可刹米、灰黄霉素、利福平、螺内酯对肝药酶活性改变依药物种类不同而异：安替比林可的松等30酶抑药物(A药)联用药物(B药)相互作用及后果氯霉素西咪替丁华法林等D860B药代谢受阻，可引起出血B药血药浓度↑低血糖休克环丙沙星红霉素茶碱环孢素AB药血药浓度升高,节省用药剂量，也可出现不良反应。呋喃唑酮麻黄碱,间羟胺B药血药浓度升高,血压异常升高别嘌醇巯嘌呤,硫唑嘌呤A药抑制黄嘌呤氧化酶,使B的代谢受阻,效应增强,有危险性肝药酶抑制剂与效应改变3132酶抑效应药物氯霉素、西咪替丁、别嘌醇、环丙沙星、地尔硫卓、酮康唑、普萘洛尔、维拉帕米、异烟肼、三环类抗抑郁药、吩噻嗪类、保泰松、胺碘酮、丙戊酯、红霉素、甲硝唑、咪康唑、哌醋甲酯、磺吡酮药物经济学价值：环孢霉素+地尔硫卓或琥乙红霉素可降低环孢霉素A用量，1/3-1/2，经济效益显著（CsA-ADR：高血压）苯妥因33自身代谢酶的抑制：酪胺灭活(奶酪,红葡萄酒)MAOI酪胺堆积NA大量释放高血压危象普鲁卡因(全麻)琥珀胆碱(肌松)MAO(肠壁或肝脏)竞争胆碱酯酶(灭活)呼吸抑制34临床常用MAOI：抗菌药：异烟肼、呋喃唑酮、酮康唑、灰黄霉素降压药：优降宁抗抑郁药：苯乙肼、溴法罗明、托洛沙酮、异唑肼(闷可乐)、苯环丙胺、吗氯贝胺、司立吉兰治疗帕金森病药物：左旋多巴抗癌药：甲基苄肼。（其中吗氯贝胺、司立吉兰等是近年来开发出的新型ＭＡＯＩ，选择性ＭＡＯＩ司立吉兰主要是抑制单胺氧化酶Ｂ；可逆型选择性ＭＡＯＩ吗氯贝胺主要是抑制单胺氧化酶Ａ）35影响药物的排泄药物在肾脏的转运可分解为:1肾小球滤过:游离型及低分子量药物可通过肾小球滤过作用进入肾小管管腔,结合型药物不能通过2肾小管分泌(排泌):肾小管通过两种特殊转运系统,分别将酸性药(酸性通道)与碱性药(碱性通道)分泌到肾小管管腔3肾小管主动重吸收:通过上述两种特殊转运系统分别将酸性药与碱性药主动再吸收4肾小管被动重吸收(主要形式):在肾小管管腔内的药物可通过被动扩散方式(取决于脂溶性)再吸收5不被肾小管再吸收的药物由尿中排出体外36肾小管分泌的相互影响二类分泌载体:酸性药物载体碱性药物载体相互作用:竞争同一类型载体,则减少分泌、提高药效丙磺舒+青霉素，后者以90%原型通过肾小管分泌，丙磺舒竞争性占据酸性转运载体，阻碍青霉素的分泌，使青霉素在体内发挥持久疗效呋塞米，阻碍尿酸分泌，致体内尿酸堆积,产生痛风，典型ADRASP、丙磺舒妨碍MTX的排泄，加大后者毒性37肾小管重吸收的相互影响影响被动重吸收的因素:药物的脂溶性大,易重吸收药物的解离度小,易重吸收尿液pH对药物重吸收的影响：酸性尿，酸性药物解离度↓重吸收↑排出↓碱性药物解离度↑重吸收↓排出↑碱性尿，则酸性药物排出↑碱性药物排出↓临床意义：（血液pH为7.4左右）碳酸氢钠碱化尿液(pH=8)，解救酸性药物中毒；氯化铵(尿液pH=5)则用于增加有机碱类的排泄。38第3节药效学方面药物相互作用药效学相互作用三种情形：相加，两种性质相同的药物联合应用产生的效应相等或接近二药分别用药时的效应之和A(1)+B(1)≈2协同，又称增效，即两药联用所显示的效应明显超过两者之和A(1)+B(1)＞2拮抗，即降效，两药联用所产生的药物效应小于单独应用一种药物的效应A(1)+B(1)＜１（以上各项设Ａ和Ｂ的本身效应为１）39药物效应的协同作用作用类型：1二种药物对同一系统、器官、细胞或酶作用非特异性CNS抑制作用：乙醇特异性CNS抑制药：巴比妥类、苯二氮卓类、镇吐药、抗抑郁药等→少量饮酒可致昏睡哌替啶+氯丙嗪+异丙嗪(冬眠合剂)，推注过快，→呼吸抑制。NSAID+华法林，→胃出血2改变体液电解质平衡呋塞米+洋地黄，低钾致严重毒性反应呋塞米+胺碘酮，心室节律紊乱补达秀+ACEIorARB，致高血钾症40药物效应的拮抗作用受影响药物影响药物相互作用结果抗凝药维生素K抗凝作用下降甘珀酸(生胃酮)螺内酯妨碍溃疡愈合降糖药糖皮质激素降糖作用下降催眠药咖啡因阻碍催眠左旋多巴抗精神病药抗震颤麻痹作用减弱青霉素等抑菌剂杀菌作用减弱41第4节严重的药物不良相互作用(书题错)不良药物相互作用包括四种情形：1药物治疗作用的减弱，可导致治疗失败2副作用或毒性增强，可引起不良反应√3治疗作用