药物相互作用课件-珠海

代谢性药物相互作用与案例分析广州医学院第二附属医院药学部叶丽卡Email:[e-mail]二OO九年九月十二日内容提要概述代谢性药物相互作用的定义药物相互作用的发生率药物相互作用典型事件代谢性药物相互作用机制案例分析利用药物代谢的相互作用合理设计给药方案代谢性药物相互作用小结第一部分概述代谢性药物相互作用的定义药物相互作用的发生率药物相互作用典型事件123•代谢性药物相互作用主要是指某一种药物能使另一种药物的吸收、分布、代谢和排泄等环节发生变化，从而影响另一种药物的血浆浓度，进一步改变其作用强度。•包括药物和药物之间的相互作用，同时也包括与烟、酒和食物等之间的相互作用。代谢性药物相互作用的定义药物相互作用的发生率据统计，危机生命的ADR的发生原因中•50%为ADR•35%为变态反应•11%为药物相互作用•4%为处方错误现代药物治疗的一个突出特点就是多药合并•门诊患者同时应用2种或2种以上药物可达80%•住院患者可达100%•尤其是老年人，同时服用4~5种药物的情况极为普遍药物相互作用的结果•作用加强•作用减弱或消失•不良的药物相互作用合并用药导致•临床期望得到的药物相互作用•合并用药带来疗效提高毒性加大疗效降低毒性减轻疗效降低毒性加大疗效提高毒性减轻药物相互作用的典型事件•过去在新药开发过程中，关于相互作用的研究通常被安排在临床试验阶段，致使很多问题不能及早发现和处理，对人类健康和开发商的经济都造成了重大损失。•例如，在1980~1998年的近20年里，由于陆续发生严重不良反应，FDA先后将其批准问世的13种新药从市场上撤出，其中有5种药物与CYP450介导的代谢性DDIs相关药物名称批准上市年份至撤出市场年份性质后果严重相互作用及撤出市场原因特非那丁1985—1998(杨森)CYP3A4底物发生严重心律失常致死者达98例。合用CYP3A4抑制剂能显著地抑制其代谢，引起母药血药浓度增高，使潜在的Q-T间期延长、尖端扭转样心律失常发生风险剧增。西沙必利1993—2000(杨森)CYP3A4底物发生了341例心率失常，其中死亡80例。米贝拉地尔1997—1998(罗氏)CYP3A4CYP2D6强抑制剂导致严重心动过缓32例。与β受体阻滞剂并用引致4例严重心源性休克，其中1例死亡。半衰期长，与二氢吡啶类钙拮抗剂合用可发生死亡、心源性休克、心肌梗死等严重不良反应。西立伐他汀1997—2001（辉瑞）CYP3A4和CYP2C8的底物FDA收到的31例与使用西立伐他汀导致严重横纹肌溶解而死亡的报告合用吉非罗齐后，吉非罗齐及其葡糖醛酸苷代谢物可强烈抑制西立伐他汀经CYP2C8代谢，导致母体药物血药浓度和横纹肌溶解症的风险剧增。药物代谢性相互作用第二部分代谢性药物相互作用机制利用药物代谢的相互作用合理设计给药方案123•细胞色素P450酶•转运蛋白•基于药酶活性的药物代谢差异案例分析•细胞色素P450酶是一组参与内源性和外源性化合物代谢的混合功能氧化酶，存在于细菌、真菌、植物及动物体内，已有35亿年的历史。目前，已发现500种以上的P450酶•估算认为，约有60%的处方药是经过CYP酶代谢。现已经确定的细胞色素P450家族为18个家族42个亚族。•参与代谢的CYP酶主要是1.细胞色素P450酶•CYP1A2约占全部药物的4%•CYP3A4约占50%•CYP2C9约占10%,•CYP2C19约占2%•CYP2D6约占30%代谢性药物相互作用产生的机制药物诱导原形药代谢物药物抑制原形药代谢物药效增强药效减弱药酶活性增强，使其他药物或本身代谢加速药酶抑制作用：药酶活性减弱，使其他药物或本身代谢减慢酶诱导与酶抑制药酶诱导作用药酶抑制作用Thereisaneedtounderstandinteractionsamongmultiple(2)drugs瑞格列奈吉非罗齐伊曲康唑分类诱导剂受影响的药物ＣＹＰ１Ａ１3-甲基胆蒽多环碳氢化合物ＣＹＰ２Ａ６ＣＹＰ２Ｃ９巴比妥类巴比妥类、氯霉素、氯丙嗪、可的松香豆素类、洋地黄毒苷、雌二醇、苯妥英ＣＹＰ２Ｃ９ＣＹＰ２Ｃ１９ＣＹＰ３Ａ４利福平香豆素类、地高辛、糖皮质激素、普萘洛尔、口服避孕药ＣＹＰ３Ａ４苯妥英可的松、地塞米松、地高辛、茶碱酶诱导剂分类抑制剂受影响的药物ＣＹＰ１Ａ１ＣＹＰ１Ａ２ＣＹＰ２Ｃ９ＣＹＰ２Ｃ1９ＣＹＰ３Ａ4ＣＹＰ２Ｃ1９ＣＹＰ２Ｄ６ＣＹＰ３Ａ4萘黄酮喹诺酮类、氟夫沙明氯霉素、氟康唑、磺胺类、扎鲁司特西米替丁奥美拉唑、地西泮、胺碘酮氟西汀、帕罗西汀红霉素、葡萄柚汁、依曲康唑、酮康唑、环孢素、美贝拉地尔、克拉霉素多环碳氢化合物咖啡因、茶碱、华法林安替比林、双香豆素、甲磺丁脲、丙磺舒地西泮、氯氮卓、华法林苯妥英、华法林、地西泮、三环类抗抑郁药抗抑郁药、锂盐、地西泮特非拉丁、阿司咪唑、钙拮抗剂、西沙比利、他汀类、咪达唑仑、三唑仑酶抑制剂案例分析——CYP3A4抑制剂：伊曲康唑、克拉霉素案例1患者：68岁，女性。高血压。经过：为了治疗高血压，3年来，一直服用尼非地平和阿替洛尔，血压控制良好。为了治疗脚气，开始服用伊曲康唑，200mg，一天两次，每月7日为一疗程，口服3个疗程。开始服用伊曲康唑2-3天后，开始出现下肢浮肿而停止服用伊曲康唑。停药后2-3天，浮肿消失。案例2患者：27岁，女性，哮喘。经过：服用甲基强的松龙24mg/日治疗激素依赖型哮喘，症状稳定。虽试图减少激素的用量，效果并不好，后因治疗鼻窦炎，服用克拉霉素。合并用药时，激素用量减到4mg/日，得到改善。但是随着中止服用克拉霉素，哮喘的症状也恶化了。案例3患者：72岁，女性。原发性高血压。经过：从5年前开始，应用40mg/日尼非地平（长效制剂）治疗高血压，血压控制良好，保持在140-160/80-90mmHg（高压/低压）。为了治疗腹膜结核，开始服用利福平（450mg/日），异烟肼（300mg/日），乙胺丁醇（750mg/日），血压在两周内升高到200/110mmHg。于是，又追加服用α1受体阻断剂布那唑嗪（从3mg/日到6mg/日递增），血压下降并不十分理想。这时，开始怀疑是否存在尼非地平和利福平的相互作用而停止服用利福平，停药后血压缓慢下降，停药后第10天血压降至160-170/80-90mmHg。但是，再次服用利福平后，血压很快又升高。案例分析——CYP3A4诱导剂：利福平案例4患者：76岁，女性。经过：因右大腿骨颈部骨折住院。服用缓释氨茶碱（600mg/日）治疗慢性阻塞性肺部疾病。开始服用后第5天，进行治疗骨折的手术，术后，开始给予华法令。肝、肾功能无异常。给予氨茶碱7、8天后，血中氨茶碱的浓度（次回用药前1小时的值）分别为18.6和16.6μg/ml。第12天时，出现胸痛、全身疲劳和食欲不振，检查出环丙沙星敏感菌绿脓杆菌100,000cfu/ml，开始服用环丙沙星（1000mg/日）。合并用药4天后，患者出现无反应、低血压，引起呼吸停止而死亡。最后一次给药后13小时时的血中氨茶碱的浓度为31.0μg/ml。案例分析——CYP1A2抑制剂：喹诺酮类抗生素•案例5：•患者，男性，53岁，因支气管炎就诊，给予注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠2g加入0.9%生理盐水250ml静脉滴注，每日1次。连续用药3日，症状好转后停药。患者于停药第二天饮酒100左右，半小时后出现胸闷、心悸、头昏、呼吸困难，并进行性加重，出现面色苍白、大汗淋漓、口唇发绀、烦躁不安。•入院体查：T35℃,P56次/分，R32次/分，BP60/37.5mmHg,呼吸急促，面部、头面、颈部、躯体皮肤潮红，口唇发绀。给予平卧，吸氧，•迅速开通两条静脉通道，即于地塞米松、多巴胺、生脉注射液、纳洛酮等静脉滴注，3分钟后患者自觉胸闷、气急明显好转，血压上升到60/90mmHg。2小时后症状逐渐减轻案例分析——其他代谢酶：乙醛脱氢酶酒精与药物的相互作用•注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠可影响乙醇代谢，使血中乙酰醛浓度上升，如在用药期间及停药后5日内饮酒，或者使用含乙醇成分的药物或食物，可能会出现双硫仑样反应约占6%。分析：头孢哌酮含甲硫四唑环侧链，与乙醇可产生相互作用出现双硫仑（戒酒硫）样反应。乙醛脱氢酶－－－戒酒硫|乙醇－－乙醛－－－乙酸－－CO2+H2O食物与药物的相互作用葡萄柚汁环孢菌素、非洛地平等抑制肠壁的CYP3A4芸香科中药咪哒唑仑抑制肠壁的CYP3A4（佛手、花椒、橙皮等）十字花科蔬菜二氢基雌激素诱导CYP1A2（卷心菜、菜花等）St.John’sWort大量药物抑制CYP3A4、CYP1A2（金丝桃属植物）CYP2C9、CYP2C19等物质药物机制案例6患者：29岁，男性。过敏性鼻炎。经过：特非那丁，1日2次，治疗过敏性鼻炎1年以上。饮用2杯葡萄柚汁后，去锄草。中途感觉不适，回家休息，但午后死亡。根据尸检结果，血中特非那丁的浓度显著升高到35ng/ml，考虑死亡原因为特非那丁所致致死性心律不齐。案例分析——特非那丁与葡萄柚汁合并使用2.主要转运蛋白转运蛋白底物ABC家族MDR1(P-gp)各种不同类型的化合物MRP1,MRP2谷胱甘肽、硫酸盐、葡萄糖苷结合物MRP3有机阴离子OCT家族有机阳离子OCT1OCT3OCTN1,OCTN2OAT家族有机阴离子，结合/非结合胆酸OATP-B,D,EMCT家族弱酸性药物MCT1PEPT家族H+偶联蛋白，转运寡肽PEPT1P-糖蛋白•P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)是由多药耐药蛋白1(Multidrugesistance1,MDR1)基因编码的能量(ATP)依赖性膜蛋白,可发挥外排泵作用,将细胞内的化合物逆浓度梯度转运至胞外。•P-gp在正常人体肝、肾、肠道、胎盘、血脑屏障(BBB)、血睾屏障及淋巴细胞系和心脏内小动脉、毛细血管等部位均有表达。P-gP的功能•限制药物从血液循环摄入脑、胎盘细胞内•限制肠腔内药物摄入肠细胞•将肝细胞、肾小管细胞、肠上皮细胞中药物排至近腔隙，从而加快药物从这些组织部位的消除•P-gp分子上有多个药物结合位点,故其底物范围非常广泛。•由于P-gp底物和分布的广泛性,在合用药物时,可能发生竞争性或非竞争性的药物相互作用,影响药动学过程,引起临床疗效的改变或产生毒性。底物种类底物举例抗肿瘤药物阿霉素、柔红霉素、长春新碱免疫抑制药物环孢素A、FK506降脂药物洛伐他汀中枢神经镇痛药吗啡、哌替啶抗抑郁药西酞普兰、曲米帕明类固醇醛固酮、地塞米松、氢化可的松HIV蛋白酶抑制剂印地那韦、那非那韦、利托那韦心血管药物地高辛、奎尼丁止泻药洛哌丁胺抗痛风药秋水仙碱抗生素红霉素具有代表性的p-糖蛋白底物P-gP诱导的药物相互作用•通过对P-gP诱导的药物相互作用常导致被诱导药物的清除率增加及生物利用度减少，血药浓度降低，从而使治疗效果减弱。•研究表明地高辛（1mgpo）地高辛（1mgpo）+利福平Cmax:5.4μg/L;AUC:55μg·h/L环孢素+利福平环孢素Cmax:2.6μg/L;AUC:38μg·h/LCl:0.3l/h·Kg;F%:27%Cl:0.42l/h·Kg;F%:10%P-gP的诱导剂主要有：利福平、苯巴比妥、地塞米松、克霉唑等P-gP抑制的药物相互作用•通过对P-gP抑制的药物相互作用常导致被抑制药物的清除率减少及生物利用度增加，从而使其疗效作用增强，甚至导致毒性反应•研究表明：合用导致地高辛血药浓度上升40%维拉帕米地高辛160mg/天240mg/天合用导致地高辛血药浓度上升60%+血中依托泊苷浓度奎尼丁1mg奎尼丁2mg奎尼丁0mg依托泊苷吸收后经P-gP向肠管分泌奎尼丁抑制P-gP奎尼丁对依托泊苷血药浓度的影响P-gP的抑制剂主要有：奎尼丁、硝苯地平、胺碘酮和伊曲康唑等，与地高辛合用时，使地高辛浓度增加50~300%•患者，女，76岁，•主要诊断：糖尿病Ⅱ型、高血压、冠心病、痛风、哮喘风湿性多发肌痛、高脂血症。•药物治疗：洛伐他汀40mgqd，5年，秋水仙碱0.6mgBid，强的松10mgqd，缓释地尔硫卓120mgqd，联用克拉霉素0.5Bid10d后，出