药物相互作用(1)..

药物相互作用DrugInteractions某一种药物的作用由于其他药物或化学物质的存在而受到干扰和影响，使该药的疗效发生变化或产生药物不良反应。一、药物相互作用概述——DrugInteractions相关概念药物相互作用一种药物由于用药前后或用药同时应用另一种药物而产生的药理效应改变另一种药物可以是处方药、非处方药，甚至维生素或中草药药物---食物相互作用一种药物的药理效应因食物而引起改变（二）药物相互作用结果有益的相互作用：增强主药的疗效降低副作用减少耐药性治疗合并症不良的药物相互作用：降低药物疗效增强副作用或毒性治疗作用过度增强5临床期望获得的药物相互作用：疗效提高和/或毒性减轻！“β-受体阻滞剂+二氢吡啶类钙拮抗剂”，联合用于抗心绞痛、抗高血压，前者可有效抑制后者因血管扩张所致的反射性兴奋交感神经系统，作用协同。“β-受体阻滞剂+硝酸酯类”，联合治疗心绞痛，前者可取消后者引起的反射性心率加快，而硝酸酯类则可缩小普萘洛尔等的心室容积扩大。“利尿剂+ACEI/CCB”，可对抗舒张血管产生的水钠潴留副作用，可加强疗效、相互减少药物用量。6临床复方制品举例：基于联合用药产生协同作用的结果。左旋多巴+外周多巴胺脱羧酶抑制剂美多巴：左旋多巴+卡比多巴息宁：左旋多巴+苄丝肼β内酰胺类抗生素+β内酰胺酶抑制剂舒普深、特治星、特美汀、强力阿莫仙等亚胺培南+西拉司丁泰能磺胺甲恶唑+TMP复方新诺明（SMZ-Co）氯沙坦钾+氢氯噻嗪海捷亚在有临床意义的药物相互作用中，有益的药物相互作用是很少的，而不良的药物相互作用和有争议的药物相互作用是较普遍的，即大多数的药物相互作用中包含了不安全因素。二、药物相互作用的临床意义1–Disintegration2–Dssolution3–PassiveDiffusion4–ActiveTransport在下列情况时尤其注意药物相互作用①对重症病人和老年人来说，由于使用药物的种类多，维持自身内环境稳定的代偿能力降低等，药物相互作用更容易产生严重后果②有些药物的治疗安全范围狭窄、量效曲线陡直，容易受到药物相互作用的影响，引起疗效和安全性的变化，如抗凝药、降糖药、抗癫痫药等③常用药和在某些特定情况下经常合并使用的药物，其相互作用比那些不经常使用的药物更重要，例如乙醇、非甾体抗炎药、抗酸剂等④合并用药数目越多，药物所发生的相互作用越复杂，不良反应发生率越高为了避免各种药物合并或相继使用时可能带来的有害影响，要注意以下问题：①用药必须严格遵照医嘱，千万不可自己随意添加未经医师处方的其他药物②凡是能用一种药物治疗时，绝不同时或相继使用两种或者更多的药物③根据病情必须使用两种以上药物时，最好能错开时间服用，一般应间隔2小时左右为好。④儿童和老年患者，容易发生药物不良反应，合并用药尤应慎重三、药物相互作用的分类体外相互作用物理化学性质ADME靶组织敏感性药代动力学药效动力学配伍变化体内相互作用第二节体外药物相互作用体外药物相互作用是指患者用药之前（即药物尚未进入机体之前），药物相互间发生作用使药性发生变化。①配伍禁忌②固体制剂成分中所用的赋形剂不同可影响药物的生物利用度一、药物配伍禁忌物理化学方面的相互作用——注射剂配伍配伍变化的分类可见配伍变化混浊、沉淀、结晶、变色不可见配伍变化水解、效价下降、聚合变化注射剂配伍变化发生的原因：1、沉淀1）溶剂系统改变：含有非水溶剂（含有乙醇、丙二醇甘油等）的注射剂加入水性溶液中。如：氯霉素注射液加入到葡萄糖或氯化钠注射液;VVVV物理化学方面的相互作用——注射剂配伍物理化学方面的相互作用——注射剂配伍2、变色：药物与药物之间发生化学反应酚类药物及其衍生物、含酚类的药物与铁盐3、聚合：有些药物在放置过程中，在溶液中会形成聚合物。聚合物进入体内会引起过敏，形成与时间与温度有关。如：青霉素、氨苄西林、头孢噻啶；4、降效：复方氯化钠注射液可加速氨苄西林的降解物理化学方面的相互作用——注射剂配伍3）直接反应：药物直接与输液中一种成份反应如：四环素与钙盐、铁盐、铝盐、镁盐4）电解质的盐析：亲水胶体或蛋白质药物与电解质配伍;物理化学方面的相互作用——固体药物之间1、潮解，结块1）药物间反应成水分2）含结晶水药物与其他药物配伍后，结晶水减少或释放出结晶水。如：碳酸钠与醋酸铅剂型受到破坏，易导致药物分解失效2、液化，共熔一些醇类、酚类、酮类、酯类药物如簿荷脑、樟脑、麝香草酚、苯酚、水合氯醛等，在一定温度下低共熔混合物发生液化。如：水合氯醛与樟脑共研形成低熔点共熔物3、爆炸强氧化剂（高锰酸钾，碘）和强还原剂（硫，醇类、甘油）接触发生爆炸。物理化学方面的相互作用——固体药物之间血液：不透明，产生沉淀混浊时不易观察，血液成分复杂，与药物配伍后易溶血。20％甘露醇：为一过饱和溶液，一般不会析出结晶，若加入药物，易析出结晶；脂肪乳剂：要求油的分散程度很细，油相直径在几个μm以下，加入药物会破坏乳剂的稳定性，易发生破乳、油相合并、油相凝聚；不能配伍的情况二、生物利用度的变化第三节体内药物相互作用一、药代动力学相互作用（一）影响药物吸收的相互作用胃肠道pH值的影响胃排空、肠蠕动药物结合或螯合作用食物的影响药物动力学方面的相互作用——吸收药物动力学方面的相互作用——吸收1)胃肠道pH的影响多数药物在胃肠道以被动转运方式吸收，遵循跨膜简单扩散规律，脂溶性是决定这一过程的主要因素。非解离型药物易吸收，解离型药物则不易吸收。胃肠道pH通过影响药物的解离度从而影响药物的吸收pH的影响（Handerson-Hasselbalch方程）弱酸性药物pKa–pH=lg([HA]/[A-])弱碱性药物pKa–pH=lg([A-]/[HA])水杨酸pKa=3，在胃内有较好吸收；奎宁pKa=8.4，在小肠吸收较好药物动力学方面的相互作用——吸收改变胃肠道的pH影响药物的解离度和吸收率应用抑制胃酸分泌药、抗酸药后，提高了胃肠道的pH值，弱酸性药物在碱性环境中解离部分增多，吸收减少改变体液的pH，以改变药物的解离度，以达到加速药物转运之目的。碱化尿液，可使弱酸性药物解离型增多，易自体内排出。酸酸碱碱促吸收酸碱碱酸促排泄IntestinesStomach弱酸性药物pH弱碱性药物HONH2乙酰水杨酸、香豆素、巴比妥、黄酮咖啡因、麻黄碱、大环内酯、氨茶碱抑制胃酸胃液分泌：H2受体阻滞剂pH抗酸药：碳酸氢钠、碳酸镁、三氧化二铝back2)胃排空及肠蠕动胃排空的速度决定药物抵达小肠的速度，进而影响药物起效的速度:胃排空慢，吸收亦慢；胃排空快，吸收亦快促进胃排空药：多潘立酮，（胃复安）甲氧氯普胺;抑制胃排空药：阿托品，溴丙胺太林（普鲁本辛）;肠蠕动减慢，内容物停留时间延长，会增加药物的吸收；反之，则减少药物的吸收如：泻药加速肠蠕动，使药物吸收减少药物动力学方面的相互作用——吸收药物动力学方面的相互作用——吸收普鲁本辛(抗胆碱作用)+维生素B2甲氧氯普胺(加强胃肠运动)+维生素B2普鲁本辛(抗胆碱作用)+对乙酰氨基酚甲氧氯普胺(加强胃肠运动)+对乙酰氨基酚举例：3）结合和螯合与金属离子络合生成难溶性化合物，减少吸收；药物动力学方面的相互作用——吸收四环素+Fe2+或Ca2+发生络合吸收4）吸附药用炭、矽碳银等有较强吸附作用，能吸附很多药物，从而使药物吸收减少；药物动力学方面的相互作用——吸收肠内代谢地高辛+广谱抗生素药物动力学方面的相互作用——吸收双氢地高辛10%苷元（解毒）体内60~70%起效α,β-不饱和内酯环为活性必需Digoxin药物动力学方面的相互作用——吸收肠内代谢甲氨喋呤+新霉素.甲氨蝶呤在肠内代谢后毒性降低，而且易于吸收，可被新霉素抑制而增加毒性药物动力学方面的相互作用——吸收其他削弱肠吸收功能细胞毒类药物如长春碱，长春新碱，环磷酰胺等能破坏肠道粘膜，损害肠粘膜的功能，妨碍其他药物的吸收。对氨水杨酸能改变肠壁的功能对氨基水杨酸钠+利福平利福平50%4、药物与食物之间的相互作用食物对药物作用的影响果汁对药物作用的影响乙醇、茶叶、烟草对药物作用的影响Grapefruitjuice药物与食物之间的相互作用——葡萄柚汁维他命C、天然维生素P、膳食纤维、高钾、低钠、高叶酸、天然果胶美容、减肥降血压、降血脂抗癌作用预防胎儿畸形柚苷、呋喃香豆素类及香柠素可选择性抑制肠壁CYP3A4，减少肠道首过，AUC和Cmax增长3～6倍。药物与食物之间的相互作用--葡萄柚汁Grapefruitjuice尼鲁地平、非洛地平受影响最大，其次是硝苯地平、尼卡地平和尼群地平，再次是维拉帕米，地尔硫卓和氨氯地平受影响最小。美国FDA提醒使用降压药的病人，不要与葡萄柚汁同服，或至少间隔12h以上。一般饮酒人群诱导肝药酶：肝内质网增生、药物氧化酶数量增加，肝药酶活性增强，药物代谢速度加快。增加吸收量：饮酒后胃肠血液循环加快，使用巴比妥类药物，中枢抑制作用增强。加快吸收速度：使缓释包衣材料的溶解，加速缓释制剂释药，导致药效增强或发生中毒反应。药物与食物之间的相互作用——乙醇鞣酸：金属离子如铁、钙、铋等；大环内酯类和四环素类抗生素类；酶类（胃蛋白酶、胰酶、淀粉酶等）；生物碱和苷类；茶碱和咖啡因：中枢兴奋作用，同时应用苯巴比妥、地西泮、水合氯醛、氯丙嗪等中枢抑制药时，可使镇静作用减弱。药物与食物之间的相互作用——茶叶高蛋白食物：左旋多巴是依靠主动转运从小肠中吸收。蛋白质中的芳香氨基酸能与左旋多巴竞争同一载体系统，因此高蛋白饮食可降低左旋多巴的疗效。高脂肪食物：增加难溶药物（灰黄霉素、异维甲酸）的吸收牛奶及富含离子的食物:影响四环素类药物吸收。药物与食物之间的相互作用——食物严重酗酒人群减少吸收量：长期饮酒的病人，由于胃粘膜血管减少使多种药物的吸收受到影响。损伤肝功能：长期大量饮酒的病人，肝功能受损甚至发生肝硬化，肝药酶的数量和质量明显下降。药物与食物之间的相互作用——乙醇药物影响乙醇代谢乙醇乙醛乙酸甲硝唑、氯霉素、氯丙嗪、华法林硝酸甘油、苯海拉明、氯磺丙脲症状：呼吸困难，恶心，呕吐，头疼头晕、腹泻腹痛等。醇脱氢酶醛脱氢酶抑制药物与食物之间的相互作用——乙醇乙醇影响药效阿司匹林、吲哚美辛、水杨酸钠等药物；与水合氯醛生成有毒的醇合三氯乙醛；中枢抑制药、镇静药、抗组织胺药物；洋地黄强心苷类；药物与食物之间的相互作用——乙醇高蛋白食物：左旋多巴是依靠主动转运从小肠中吸收。蛋白质中的芳香氨基酸能与左旋多巴竞争同一载体系统，因此高蛋白饮食可降低左旋多巴的疗效。高脂肪食物：增加难溶药物（灰黄霉素、异维甲酸）的吸收牛奶及富含离子的食物:影响四环素类药物吸收。五、药物与食物之间的相互作用——食物（二）药物动力学方面的相互作用——分布竞争蛋白结合部位改变组织血流量1、竞争蛋白结合部位大部分药物以不同程度与血浆蛋白可逆性结合，结合部位发生竞争性相互置换；置换后，游离型药物增多，药效增强。蛋白结合率高的、治疗窗狭窄的药物被置换后具有明显的临床意义（二）药物动力学方面的相互作用——分布靶位血浆游离药物AB药物竞争蛋白结合部位A单独给甲药B甲药+乙药游离药物白蛋白抗凝血药：华法林（99%，9L）华法林+保泰松，出现急性出血（二）药物动力学方面的相互作用——分布降糖药：甲苯磺丁脲（98%，10L）甲苯磺丁脲+磺胺类药物，出现低血糖反应；（二）药物动力学方面的相互作用——分布2、改变组织分布量异丙肾上腺素与NA相反NA+利多卡因NA减少肝血流量利多卡因肝分布减少肝代谢利多卡因减少利多卡因血浓度升高（三）药物动力学方面的相互作用——代谢人类CYP3A4晶体结构底物抑制CYP450s诱导代谢物药物对酶的诱导或抑制（三）药物动力学方面的相互作用——代谢酶诱导作用酶抑制作用1、酶诱导酶诱导作用（EnzymeInductionEffects）使肝药酶数量增加或活性增强，加速本身或其他药物的代谢，导致药效减弱。酶诱导剂（EnzymeInducer）乙醇、巴比妥类、利福平、水合氯醛、苯妥英