第二十二章--抗心律失常药

第二十二章抗心律失常药AntiarrhythmicDrugs教学基本要求掌握：1.抗心律失常药物的分类。2.常用的抗心律失常药物。3.各代表药物的药理作用及应用。了解：1.各类抗心律失常药基本电生理作用。2.抗心律失常药物的作用机制。难！为何难？---心肌电生理（从不直接考，但帮助理解记忆）；什么叫心律失常？•心跳频率或节律的异常（心率与心律不同）。•心率—是指心跳的频率（次数）。•心律—是指心跳的节律（规律）。类型治疗缓慢型（60次/分）窦性心动过缓房室传导阻滞阿托品,异丙肾快速型（100次/分）房性早搏、心房纤颤、心房扑动、阵发性室上速、室性早搏、室性心动过速及心室颤动等5类药物【心脏传导系统】•包括窦房结、房室结、房室束及其分支。•功能1）产生并传导冲动2）维持心脏收缩的正常节律，使心房肌和心室肌的收缩互相协调。【动作电位】•定义：当心肌细胞受刺激而兴奋时，发生除极（向上），膜电位升高，到达阈电位（能引起兴奋的最小电位）后，便产生动作电位。心室肌细胞的动作电位K+时相名称关键词0相除极大量Na+快速内流,窦房结(Ca2+)1相快速复极初期短暂K+外流2相缓慢复极期（平台期）主要Ca2+内流,K+外流3相快速复极末期K+快速外流4期——工作细胞Na+-K+泵，Na+出K+进4期——自律细胞4相是否有自律性Na+，K+-ATP酶，泵出Na+，摄入K+工作细胞（干活的）：静息期。由于Na+，K+-ATP酶的作用，细胞泵出Na+而摄入K+，恢复静息电位主要是K+外流进行性衰减，Na+进行性增加,少量Ca2+内流。1.慢反应细胞：窦房结及房室结，T型钙内流(窦房结4期自动除极化后期起作用)。2.快反应细胞：心房传导组织、房室束及浦肯野纤维，自律性——Na+内流产生二、心律失常发生机制1．折返2．自律性升高3．后除极二、心律失常发生机制1．折返1）发生在房室结或房室交界-阵发性室上速2）在心房内-房扑或房颤3）在心室内多个折返环路-室扑或室颤4）房室连接旁路-预激综合征预激综合征形成的折返通路二、心律失常发生机制3．后除极在一个动作电位中，继0相除极后所发生的除极。特点：频率较快、振幅较小，易引起冲动下传根据后除极发生的时间不同分为早后除极迟后除极二、心律失常发生机制3．后除极早后除极（Earlyafterdepolarization,EAD）:心肌尚未完全复极时出现的除极，常发生在复极2、3期，APD过长易发生，以尖端扭转型心动过速多见。迟后除极（delayedafterdepolarization,DAD）：出现在完全复极后的4相。激活钠-钙交换电流，引起短暂Na内流所致。强心苷中毒、心肌缺血、细胞外高钙可诱发。原因：细胞内钙超载心肌细胞的早后除极和迟后除极(earlyanddelayedafterdepolarization)早后除极和迟后除极三、抗心律失常药的基本作用机制和分类（一）基本作用机制1．降低自律性。2．减少后除极。3．消除折返。一、抗心律失常药物的作用机制1.降低自律性——减慢心率。3种机制——要么减速，要么延长路程（1）降低4相舒张去极化速度—【减速】①“慢反应细胞”：抑制4相Ca2+内流②“快反应细胞”：抑制4相Na+内流或促进K+外流。一、抗心律失常药物的作用机制（2）促进3相K+外流，增加最大舒张电位。与阈电位距离增加。（3）提高阈电位，与最大舒张电位距离增加。如利多卡因一、抗心律失常药物的作用机制2.有效不应期延长①绝对延长ERP：奎尼丁、普鲁卡因胺和胺碘酮，减慢3相K+外流，延长APD和ERP。②相对延长ERP——利多卡因——超级难点！类别代表药物主要作用Ⅰ类钠通道阻滞药ⅠA类奎尼丁、普鲁卡因胺适度阻滞钠通道,尤其延长ERPⅠB类利多卡因、苯妥英轻度阻滞钠通道,ERP缩短或不变ⅠC类普罗帕酮、氟卡尼明显阻滞钠通道,明显减慢传导类别代表药物主要作用Ⅱ类β受体阻断药普萘洛尔阻断β受体Ⅲ类延长APD药胺碘酮延长APD和ERPⅣ类钙通道阻滞药维拉帕米抑制钙内流Ⅴ类其他类腺苷激活钾通道二、常用的抗心律失常药（一）Ⅰ类钠通道阻滞药（1）ⅠA类【主打药】奎尼丁——金鸡纳树皮中提取。二、常用的抗心律失常药（一）Ⅰ类钠通道阻滞药（1）ⅠA类：奎尼丁【药理作用】1.降低自律性——抑制钠通道(提高阈值)，减少4相Na+内流（浦氏纤维）。二、常用的抗心律失常药（一）Ⅰ类钠通道阻滞药（1）ⅠA类：奎尼丁【药理作用】2.减慢传导速度：抑制0相Na+内流。二、常用的抗心律失常药（一）Ⅰ类钠通道阻滞药（1）ⅠA类：奎尼丁【药理作用】3.延长有效不应期：抑制3相复极化时K+外流，延长APD及ERP。（一）Ⅰ类钠通道阻滞药（1）ⅠA类：奎尼丁【药理作用】3.延长有效不应期：抑制3相复极化时K+外流，延长APD及ERP。（一）Ⅰ类钠通道阻滞药（1）ⅠA类：奎尼丁【药理作用】4.其他阻滞Ca2+内流——抑制心肌收缩力。阻断α受体（外周血管舒张）和抗胆碱作用(减慢心房传导)（一）Ⅰ类钠通道阻滞药（1）ⅠA类：奎尼丁【药理作用小结】奎尼丁—全心抑制剂，抑制：自律性-抑制4相Na+通道传导性-抑制0相Na+通道兴奋性-延长ERP、APD（抑制3相复极化时K+外流）收缩性-阻滞Ca2+内流（一）Ⅰ类钠通道阻滞药（1）ⅠA类：奎尼丁【临床应用】广谱。室上性、室性心动过速。房颤、房扑。频发性室上性和室性期前收缩（1）ⅠA类：奎尼丁【AE】多，毒性较大，安全范围小。1.消化道反应：恶心、呕吐及腹泻（30-50%,最常见）2.心血管反应（1）低血压：阻断α受体+抑制心肌收缩力引起。（2）心律失常：抑制心脏——心动过缓甚至停搏。（1）ⅠA类：奎尼丁【AE】多，毒性较大，安全范围小。2.心血管反应（3）心律失常（最严重的AE）：A房室及室内传导阻滞：奎尼丁晕厥——意识丧失、四肢抽搐、呼吸停止、心室纤颤而死亡B拮抗胆碱：增加窦率、加快传导，治疗房扑时加快室率——先降室率（1）ⅠA类：奎尼丁【AE】多，毒性较大，安全范围小。3.金鸡纳反应——头痛、头晕、耳鸣、腹泻、恶心,视力模糊等。【药物相互作用】与地高辛合用与华法林竞争血浆蛋白肝药酶诱导剂加速代谢（1）ⅠA类：普鲁卡因胺【药理作用】与奎尼丁相似但无明显抗胆碱和抗α作用。【体内过程】代谢物N-乙酰普鲁卡因胺有活性。【临床应用】房性、室性心动过速均有效。（1）ⅠA类：普鲁卡因胺【不良反应】过敏反应常见胃肠道反应(口服)红斑狼疮样综合症（长期应用）CNS反应：幻觉、精神失常（2）ⅠB类【主打药】利多卡因原为局麻药。选择性作用于浦肯野纤维，只对室性心律失常有效。（2）ⅠB类【主打药】利多卡因【药理作用】1.降低自律性——促进浦肯野纤维4相K+外流，减少Na+内流。（2）ⅠB类【主打药】利多卡因【药理作用】2.缩短APD，相对延长ERP——难点！抑制2相少量Na+内流；促进3相K+外流，缩短APD及ERP，但APD缩短明显，故ERP／APD增大，ERP相对延长。（2）ⅠB类【主打药】利多卡因【药理作用】（2）ⅠB类【主打药】利多卡因3.改变病变区传导速度在心肌缺血，细胞外液低K+时，利多卡因促进3期K+外流，使最大舒张电位负值增大。（2）ⅠB类【主打药】利多卡因【临床应用】——各种室性心律失常首选药室性期前收缩阵发性室性心动过速心室颤动急性心肌梗死或强心苷引起的室性心律失常——首选药。（2）ⅠB类【利多卡因】【不良反应】主要：中枢神经系统反应——头晕、嗜睡、激动不安、感觉异常。静注过快或剂量过大——心动过缓、传导阻滞、低血压。Ⅱ、Ⅲ度房室阻滞患者禁用。眼球震颤是中毒的早期信号。（2）ⅠB类【苯妥英钠】①原为抗癫痫药【前后联系】大发作首选药！②降低浦氏纤维4相除级速率——降低自律性；③促进K+外流，缩短APD及ERP，相对延长ERP；（2）ⅠB类【苯妥英钠】④与强心苷竞争Na+，K+-ATP酶，抑制强心苷中毒所致的迟后除极，是强心苷中毒引起的室性心律失常首选药物之一。（2）ⅠB类【美西律】电生理与利多卡因相似；临床应用•用于治疗室性心律失常。•特别是对心梗后急性室性心率失常有效。•不良反应与剂量相关（2）ⅠB类【美西律】【不良反应】•胃肠道反应（早期）•神经症状（长期）：震颤、共济失调、复视、精神失常。【禁忌症】Ⅱ或Ⅲ度房室传导阻滞者、严重心动过缓及病窦综合征者、癫痫慎用。普萘洛尔普罗帕酮有弱的β受体阻断作用（3）ⅠC类普罗帕酮（心律平）【药理作用】能明显阻滞Na+通道，降低心房、心室及浦肯野纤维0相去极化速度和幅度，减慢传导。延长APD和ERP，提高心肌细胞阈电位，降低自律性。（3）ⅠC类普罗帕酮（心律平）【体内过程】代谢产物5-羟基普罗帕酮有活性。肝肾双排。【临床应用】用于——室性或室上性心动过速。（3）ⅠC类普罗帕酮（心律平）【不良反应】心脏毒性：如房室传导阻滞、心动过缓（β阻断）；常见-折返性室性心动过速、充血性心衰加重。消化道反应：恶心、呕吐、味觉改变。二、β受体阻断剂分类•①非选择性β受体阻断剂——普萘洛尔：阻断β1和β2受体。②选择性β1受体阻断剂——艾司洛尔（短效）阿替洛尔（长效）•（二）Ⅱ类——β受体阻断药普萘洛尔（心得安）【药理作用】阻断β受体、膜稳定作用。1.降低自律性（窦房结、心房、浦氏纤维）•β受体兴奋——明显增加4相钙离子去极化速度，使窦房结自律性增高，普萘洛尔阻断此作用。（二）Ⅱ类——β受体阻断药普萘洛尔（心得安）【药理作用】2.延长ERP•明显延长房室结ERP，与减慢传导共同构成消除室上性心动过速作用基础。（二）Ⅱ类—普萘洛尔（心得安）【药理作用】3.减慢传导速度——快慢细胞都被抑制！1）阻断心脏β受体，使慢反应细胞0相Ca2+内流减少，减慢房室传导。2）高浓度时，直接抑制Na+内流，降低浦肯野纤维0相去极化速度，减慢传导。（二）Ⅱ类—普萘洛尔（心得安）【临床应用】主要治疗室上性—尤其对交感神经兴奋性过高、甲亢及嗜铬细胞瘤引起的窦性心动过速疗效较好运动或精神因素引起的室性心律失常。减少肥厚型心肌病引起的心律失常。（二）Ⅱ类—普萘洛尔（心得安）【临床应用】合用强心苷或地尔硫卓，控制房扑、房颤及阵发性室上速疗效较好减少心梗心律失常发生，缩小梗死范围（二）II类β-R阻断剂【不良反应】①支气管痉挛，可致气道阻力增加（β2被阻断）——危及生命。②严重心动过缓和房室传导阻滞。③下肢间歇性跛行、雷诺综合征（α受体相对占优势）。④掩盖低血糖反应（β1脂肪分解，β2糖原分解，延缓用insulin血糖水平恢复）。⑤反跳现象【那么，问题来了】•支气管痉挛、跛行和雷诺综合征、低血糖恶化者怎么办？•——选择性β1受体阻断剂。•比索洛尔、美托洛尔、阿替洛尔（三）Ⅲ类——延长动作电位时程药胺碘酮——关键的两个字：全能！【药理作用】复杂。阻滞钠、钙及钾3种通道（阻断Ⅰ、Ⅳ类作用）；阻断α及β受体（Ⅱ类作用）。（三）Ⅲ类——延长动作电位时程药胺碘酮:1.降低自律性。2.减慢传导速度。3.延长APD和ERP。4.扩张冠状血管（阻断α受体）。（三）Ⅲ类——延长动作电位时程药胺碘酮[体内过程]脂溶性高肝脏代谢，主要代谢物去乙胺碘酮有活性停药后可维持1-3月（三）Ⅲ类——延长动作电位时程药胺碘酮【临床应用】广谱。房颤、房扑。室上性、室性；适用于对传统药物治疗无效的室上性心律失常。（三）Ⅲ类——延长动作电位时程药胺碘酮【不良反应】心脏毒性：窦缓、房室传导阻滞及Q-T间期延长常见。静脉给药：低血压常见长期应用：角膜褐色微粒沉着（含碘）甲状腺功能紊乱（抑制T4变T3）。严重：间质性肺炎或肺纤维化、肝坏死。经肝药酶代谢（西米替丁、利福平）（四）Ⅳ类——钙通道阻滞药维拉帕米（异搏定）【药理作用及临床应用】自律性：抑制Ca2+内流，抑制4相缓慢去极化，使自律性降低，心率减慢；传导性：降低窦房结、房室结0相去极化速度和幅度（Ca2+）。（四）Ⅳ类维拉帕米（药理作用及临床应用）不应期：抑制钙内流，延长房室结的ERP，使房室传导速度减慢对室上性和房室结折返引