第25抗高血压药物(1)重点

第25章抗高血压药AntihypertensiveDrugs•患病率高、死亡率高、致残率高•知晓率低（30.2%）、治疗率低（24.7%）控制率低（6.1%）高血压概述•高血压是一种收缩压≥140mmHg或舒张压≥90mmHg为主要临床表现的临床综合征。•休息5分钟以上，2次以上非同日测得的血压≥140/90mmHg可以诊断为高血压。高血压原发性90%(遗传、饮食、肥胖、精神刺激等)继发性10%（原发性醛固酮增多症、嗜铬细胞瘤、肾血管性高血压、肾素分泌瘤等）•据血压升高程度，结合心、脑、肾和眼底受损情况分轻、中、重度或一、二、三期高血压。高血压分类如何防治高血压？药物治疗目的控制血压防止心、脑、肾并发症病死率寿命血压心输出量外周阻力交感神经肾素-血管紧张素-醛固酮系统血压的形成及影响血压的因素：第一节抗高血压药分类可分为五类：一类利尿降压药，氢氯噻嗪等。二类交感神经抑制药1、中枢降压药，可乐定等。2、神经节阻断药，美加明、樟磺咪芬等。3、抗NA能N末梢药，利舍平和胍乙啶等。4、肾上腺素受体（α、β）阻断药，普萘洛尔、哌唑嗪等。五类扩血管药1、直接舒张血管药，肼屈嗪、硝普钠2、钾通道开放药，吡那地尔等三类肾素-血管紧张素系统抑制药1、血管紧张素转化酶抑制药，卡托普利等2、血管紧张素II受体阻断药，氯沙坦等3、肾素抑制药，雷米克林等四类钙拮抗药，硝苯地平等。基础降压药（ABCD）•A:ACEI•B:β受体阻断药•C：CCB•D：Diuretics(利尿剂)第二节常用抗高血压药一、利尿降压药（为基础降压药）氢氯噻嗪hydrochlorothiazide降压特点：1、缓慢（2-4w)、温和(↓10％)、持久、无耐受性2、可增高血浆肾素活性，应合用β受体阻断剂,限制Na+摄入量。3、升高血脂和血糖。降压机制:1、初期（2-3w前），排钠利尿，细胞外液和血容量↓，心输出量↓，Bp↓•2、长期（2-3w后）•①血管壁细胞内钠量减少，经钠—钙交换，使胞内钙含量减少；•②血管平滑肌对收缩血管物质的反应性降低。[临床应用]一线抗高血压药轻度高血压，单独应用（＜25mg）中、重度高血压，与其他药联用；高血压危象等急性严重高血压可选用呋噻米等强效利尿药。注：氢氯噻嗪+阿米洛利可降低心脑血管的死亡率50%和40%。对肾素活性低者尤为适用,高肾素型高血压加重病情恶化。[不良反应]•长期应用应注意低Na+、低K+、低Mg2+和脂质代谢及糖代谢异常等不良反应。•脂质代谢异常者换用吲哒帕胺（寿比山：利尿和钙通道阻断作用，高血压伴高血脂患者。）二、钙通道阻滞药---DHPs[药物]第一代：维拉帕米、地尔硫卓、硝苯地平；维持时间短第二代：尼群地平、非洛地平、尼莫地平等。扩血管作用强。第三代:氨氯地平、拉西地平T1/2长，作用持久。交感神经激活作用低。---机制：阻滞钙通道，心肌细胞内钙含量减少，降低心肌收缩力，减少心输出量；阻滞钙通道，血管平滑肌细胞内钙含量降低，扩张血管。---特点：1.降压时不减少心脑肾的血流量2.抑制血小板聚集、保护红细胞结构和功能，改善组织血流。3.保护缺血的心肌细胞、抗动脉粥样硬化作用，利于高血压患者的预后。4.第一、二代DHPs能代偿性的激活交感神经活性，宜与β受体阻断药等联用。5.不影响糖、脂质代谢硝苯地平（nifedipine）特点：作用快，强，较久反射性加快心率，↑肾素活性短效制剂长期用药可加重心肌缺血、增加心性猝死用于轻、中、重度高血压（用缓释片伲福达）及合并心绞痛、肾脏疾病、糖尿病、哮喘、高脂血症、恶性高血压者。尼莫地平nitrendipine---易通过血脑屏障，在无明显降压效应时就具有显著的扩张脑血管的作用。---可用于蛛网膜下腔出血引起的脑血管痉挛和脑栓塞。氨氯地平(amlodipine，络活喜)---属长效类，作用出现缓慢，t1/2为36h，日服一次，口服后7~8d达稳态，6~8w达到最大降压效果。---并能减轻和逆转心室肥厚。三、β受体阻断药1、无明显耐受性2、血浆肾素活性↓3、无内在拟交感活性的药物（普萘洛尔等）可升高血脂4、降低心脑血管疾病的发生率和死亡率。普萘洛尔(propranolol)特点：4、增加前列环素的合成【临床应用】（1）适用于各型高血压，尤轻、中度高血压。（2）适用于：1）肾素活性高的高血压；2）心输出量偏高的高血压；3）伴有冠心病，心动过速，脑血管疾病的高血压。注意：1）长期应用该类药物不能突然停药，以免诱发或者加重心绞痛，停药前10～14天宜逐步减量。2）哮喘患者禁用！ACEI和利尿剂增效的机制•优势一：噻嗪类与ACEI协同降压ACEI拮抗血管紧张素II的作用，起到降压和靶器官保护作用。噻嗪类通过利尿作用减少血容量起到降压作用。•优势二：ACEI和噻嗪类利尿剂合用可取长补短1）利尿剂因减少血容量而激活肾素，使AngII生成增多，而ACEI通过抑制ACE，减少AngII的生成。2）ACEI减少醛固酮分泌，血钾升高，可减轻利尿剂引起的低血钾。3)ACEI增强机体对胰岛素患者的敏感性，降低血糖，而噻嗪类可抑制胰岛素的释放，升高血糖。第三节其他经典抗高血压药可乐定，甲基多巴、胍法新、胍那苄、莫索尼定、利美尼定等。一、中枢性降压药α－甲基多巴胍法新胍那苄α受体唾液腺蓝斑核NTS(延髓背侧孤束核)I1咪唑啉受体莫索尼定利美尼定RVLM延髓嘴端腹外侧口干嗜睡抑制交感神经活性中枢性降压药作用机制示意图可乐定＋＋[药理作用]•1、降压作用•降压机制：•①激动延髓嘴端腹外侧区I1咪唑啉受体，降低外周交感活性而降压。•②激动延髓背侧孤束核突触后膜a2-R，抑制交感神经中枢的冲动传出。2、镇痛、镇静、抑制胃肠运动和胃酸分泌可乐定[临床应用]1.治疗中度高血压，通常在应用其他降压药无效时使用。合用利尿药治疗重度高血压。2.合并溃疡病的高血压3.用于控制吗啡类药物的戒断症状。4.治疗开角型青光眼（收缩眼部血管，减少渗出，减少房水生成。）[不良反应]•口干、便秘、恶心、食欲不振、腮腺舯痛、嗜睡、乏力等。•突然停药会引起儿茶酚胺浓度升高，应缓慢停药。莫索尼定(moxonidine)1.第二代中枢性降压药，长期用药也有良好的降压效果，并能逆转高血压患者的心肌肥厚;2.对咪唑啉受体的选择性比可乐定高，降压作用略低于可乐定;3.治疗轻、中度高血压；4.无显著镇静作用及反跳现象。二、直接扩张血管药肼屈嗪（hydralazine,肼苯达嗪）特点：1、仅直接扩张小动脉，降低外周阻力的口服降压药，但存在降压反射（使心率↑、输出量↑，肾素活性↑、Na+、H20↑等）。2、适用于中度高血压，不单用，常与β受体阻断药联用。（sodiumnitroprusside，亚硝基铁氰化钠)1.对小动脉、小静脉均有扩张作用。2.为亚硝基铁氰化钠－与血管内皮细胞或红细胞接触时→释出NO→激活血管平滑肌细胞鸟苷酸环化酶→cGMP↑→血管扩张→血压↓。硝普钠•3.不能口服，静滴后降压作用快、强、短，使用时需避光。•4.适用于高血压急症的治疗及高血压伴有急梗或心衰的严重高血压。•5.静滴时可出现恶心、呕吐（过度降压）、精神不安、肌肉痉挛、头痛、皮疹、出汗、发热等。久用可引起硫氰化物中毒。三、神经节阻断药•樟磺咪芬（三甲硫芬）、美卡拉明（美加明）等。–阻断交感和副交感神经节，扩张血管，减少回心血量，降低血压。–用药后常出现口干、便秘、扩瞳、尿潴留等。–仅用于高血压危象、主动脉夹闭动脉瘤、外科手术中的控制血压。四、α1受体阻断药代表药为哌唑嗪(prazosin)，另有特拉唑嗪、多沙唑嗪等。1.选择性阻断血管平滑肌突触后膜α1受体，舒张小动、静脉血管平滑肌，降低外周阻力，增加静脉容量而降压。2.降压作用中等偏强。长期用药的特点：1、增加血浆肾素活性，引起钠水潴留；2、久用可产生耐受性；3、可改善脂质代谢（降低总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白）对糖代谢无影响。用途：可用于各期高血压，对重度高血压与利尿药、β-R阻断药联用。不良反应：主要是“首剂现象”。首剂现象：首次应用哌唑嗪等药物，患者可出现严重的体位性低血压，晕厥、心悸等，在直立体位、饥饿、低盐时更易发生。将首次剂量减半,并在临睡前服用,可避免。利血平(reserpine)为代表：机制：主要是抑制囊泡膜上胺泵的功能，通过耗竭神经末梢递质而降压降压特点：缓慢、温和而持久。单用少，但作为复方仍在使用。五、NA能神经末梢阻滞药•北京降压0号：利血平0.1mg，硫酸双肼屈嗪12.5mg，氢氯噻嗪12.5mg，氨苯喋啶2.5mg，氯氮卓3mg六、钾通道开放药主要机制可能是促进血管平滑肌细胞膜上ATP敏感的K+通道开放，促进K+外流，导致细胞膜超极化。其结果因电压依赖性Ca2+通道难以激活，阻止了细胞外的Ca2+内流；代表药物：吡那地尔、米诺地尔作用：选择性扩张冠状动脉、胃肠血管和脑血管，不扩张肾和皮肤血管。特点：降压时伴有反射性心动过速和心输出量的增加。七、其他药物•前列环素合成促进药----沙克太宁•肾素抑制剂----依那克林、雷米克林•5-HT受体阻断药---酮色林•内皮素受体阻断剂---波生坦第四节高血压药物治疗的新概念一、有效治疗和终生治疗目标血压：＜138/83mmHg加强宣传：10.8终生治疗二、保护靶器官、平稳降压•ACEI•AT1阻断剂•长效钙拮抗剂三、根据并发症选药-----高血压合并心功能不全、心扩大者或哮喘者，宜用利尿药、卡托普利、哌唑嗪等，不宜用β受体阻断药。----高血压合并肾功能不良者，宜用卡托普利、CCB、甲基多巴。-----高血压合并窦性心动过速，年龄在50岁以下者，宜用β受体阻断药。----高血压合并消化性溃疡者，宜用可乐定，不用利血平。----高血压伴有潜在性糖尿病或痛风者，不宜用噻嗪类利尿药。----高血压伴有精神抑郁者，不宜用利血平或甲基多巴。----高血压危象及高血压脑病宜选用硝普钠----老年高血压应避免使用能引起体位性低血压的药物（如大剂量利尿剂）和影响认知功能的药物（如可乐定、甲基多巴）高血压并发其他病症时的选药利尿药-R阻断药-R阻断药钙拮抗药ACEI老年人+++/-+++冠心病+/-++++++心衰++—+—++脑血管病++++++肾功能不全+++/-+++++糖尿病——+++++血脂异常——++++哮喘+—+++外周血管病+—+++++适宜，+/-一般不用，--禁忌。限钠、戒烟、限酒及其他非药物治疗措施D+ACEI或ARBD+三代CCBACEI或ARB+三代CCB临床常用的“阶梯式治疗方案”四联合用药ARB+三代CCB+利尿剂BB+三代CCB思考题•1、试述抗高血压药的分类及其代表药的降压机制？•2、试述一线抗高血压药物分类、代表药物；降压作用特点及其主要适应证？•3．ACEI与利尿剂合用增效的机制。