糖尿病周围神经病变与氧化应激

2019/11/3糖尿病周围神经病变与氧化应激糖尿病周围神经病变与氧化应激讲课提纲一、概况二、临床表现与诊断三、发病机制四、治疗进展讲课提纲一、概况二、临床表现与诊断三、发病机制四、治疗进展2019/11/3概念周围神经系统包括脊神经根组成的脊神经和脑干腹外侧发出的脑神经，但不包括嗅神经和视神经，后者是中枢神经系统的特殊延伸。周围神经病变是指周围神经受损所致的功能障碍f主要症状躯体运动功能障碍感觉功能障碍自主神经功能障碍周围神经纤维分类与功能大径纤维小径纤维AαAα/βAδCC有髓有髓薄髓无髓薄髓无髓运动感觉自主神经肌肉控制触觉,振动觉,位置觉冷觉,痛觉温觉,痛觉心率,血压,出汗,胃肠功能2019/11/3糖尿病周围神经病变（DPN）定义糖尿病慢性高血糖状态及其所致各种病理生理改变导致的周围神经系统损伤；出现周围神经功能异常的症状/体征；并排除其他致病因素.常见表现:远端感觉性神经病感觉运动神经病少见表现:急性痛性运动神经病躯干神经病（胸段多发性根性神经病）脑神经病（Ⅲ、Ⅵ）自主神经病概念概况◦是糖尿病的最常见的慢性并发症之一，发病率高达糖尿病患者的60%以上◦神经功能检查的诊断率：60~90%◦无症状患者：30~40%在美国，超过60%非外伤性下肢截肢是由糖尿病引起糖尿病患者一旦出现症状性周围神经病变，5~10年的病死率明显提高，可达25%~50%对DPN及早明确诊断，有助于及时有效的医学干预，从而可能减慢或停止病情进展甚或逆转。960.3%44.9%61.8%0%10%20%30%40%50%60%70%总计T1DMT2DM9中国医学科学院学报2002；24：447-51.DPN患病率%中华医学会糖尿病学分会慢性并发症调查组1991年1月-2000年12月,中华医学会糖尿病学分会在全国30个省/市、自治区内分泌科进行的DPN患病率调查（共24,496例住院DM患者）。中国DPN的发病率10糖尿病神经病变的临床分类糖尿病神经病变的临床分类全身对称性多发性神经病变急性感觉性慢性感觉运动性DPN自主神经性局灶和多发性神经病变颅神经躯干局部肢体近端肌萎缩与慢性炎性脱髓鞘神经病变共存BoultonAJ,etal.DiabetesCare.2005Apr;28(4):956-62.讲课提纲一、概况二、临床表现与诊断三、发病机制四、治疗进展12DPN的分类与临床表现--局部神经病变局部神经病变：又称单神经炎，好发于老年糖尿病患者◦动眼神经、外展神经、面神经等颅神经→眼睑下垂、复视、斜视◦正中神经、尺神经→腕管综合征◦桡神经、股神经、大腿外侧皮神经、腓神经、足跖正中与外侧神经→皮肤疼痛、麻木、感觉减退甚至感觉消失◦单根神经迷走神经、坐骨神经→腰痛、腿痛，胃痉挛、胃疼痛与胃蠕动等功能障碍中国糖尿病防治指南动眼神经麻痹1313DPN的分类与临床表现—弥漫性多神经病变远端对称性多神经病变◦痛性神经病变：疼痛剧烈（多见于下肢）；除电生理检查可发现异常外，无阳性体征◦周围感觉神经病变：细纤维受损：以疼痛和感觉异常为主要症状，如烧灼痛、刺痛；四肢远端有蚁行感，或手套、袜套样感觉等等粗纤维受损：共济失调、走路不稳如踩棉花样◦周围运动神经病变：导致手指、足趾间小肌群萎缩无力近端运动神经病变◦糖尿病性肌萎缩中国糖尿病防治指南1414DPN的分类与临床表现—糖尿病性自主神经病变心血管系统：静息时心动过速；体位性低血压；无痛性心肌梗死消化系统：食管反流征；胃轻瘫、麻痹性肠梗阻；糖尿病型腹泻；腹泻与便秘交替出现等泌尿生殖系统：尿潴留、尿失禁；男性可有阳痿或早泄汗腺与周围血管：体温调节和出汗异常，表现为出汗减少或不出汗，从而导致手足干燥开裂，容易继发感染。由于毛细血管缺乏自身张力，致静脉扩张，易在局部形成“微血管瘤”而继发感染对代谢的影响：对低血糖感知减退或无反应。瞳孔：瞳孔缩小，对光反应迟钝或消失。中国糖尿病防治指南起病潜伏、缓慢15DN病程演变亚临床体征临床临床发病神经传导速度（NCV）异常振动觉（音叉）减退压力觉（单尼龙丝）减退时间阳性症状阴性症状16神经完好神经损伤神经坏死疼痛无痛阈值VinikAL.etal.DiabetesCare15:1938,1992,revised；VinikAL,etal.Diabetologia.2000,43:957-973随着病程进展，早期的疼痛症状因神经坏死而消失疼痛消失DPN病程进展1717诊断--DPN筛查针刺痛觉温度觉音叉振动觉（使用128Hz音叉）10-g单丝压力觉踝反射10-g单丝压力觉音叉振动觉温度觉联合应用多于一项以上的临床检查方法诊断远端对称性多神经病变的敏感性87%DIABETESCARE,VOLUME30,SUPPLEMENT1,JANUARY20071818神经功能检查—明确DPN的检查方法神经电生理检查（常用NCV）◦检测内容正中神经、尺神经、腓总神经和胫神经的运动功能正中神经、尺神经、桡神经和腓肠神经的感觉功能◦注意事项：NCV不能检测细纤维的损伤临床上可能病人很痛，但NCV正常振动感觉阈值检查（VPT）定量感觉检查（QST）神经活检：侵入性检查皮肤活检：创伤性检查NCVQST19讲课提纲一、概况二、临床表现与诊断三、发病机制四、治疗进展20病因及发病机制目前尚未完全明了目前认为主要是以下因素共同作用的结果1,2◦慢性高血糖状态◦氧化应激◦血管性缺血缺氧◦代谢紊乱◦其他（神经营养因子缺乏、免疫因素、环境因素、遗传因素等）DPN病因及发病机制1.刘磊等.南通医学院学报2004;24(1):115-117；2.薛莹等.医学综述2007;13(10):761-763PS.很多糖尿病病人在有代谢性周围神经病变的基础上合并有营养缺乏性周围神经病变，这种病人往往伴有VB12缺乏或抵抗21激活高血糖所致细胞损伤的四条通路DPN统一发病机制—氧化应激己糖胺通路活性↑AGE形成↑多元醇通路活性↑视网膜病变肾脏病变血管病变白内障神经病变高血糖糖尿病晚期并发症氧化应激放大PKC激活氧化应激BrownleeM.Nature.2001,13;414(6865):813-20.高血糖通过氧化应激激活4条代谢旁路引起糖尿病并发症22Brownlee,Nature，2001，414（13）：813-820；MichaelBrownlee，Diabetes2005;54:1615-1625MichaelBrownlee糖尿病并发症的统一发病机制DPN血糖↑多元醇通路↑AGE途径↑PKC途径↑己糖胺通路↑神经元损害↑氧化应激氧化应激是糖尿病并发症的统一发病机制：——获得2004年Banting奖0510152000.20.40.60.811.2硝基酪氨酸(mol/L)r=0.38p0.02血糖(mmol/l)2型糖尿病患者的氧化应激随血糖水平升高而增加CerielloAetal.Circulation2002;106:1211-8.24讲课提纲一、概况二、临床表现与诊断三、发病机制四、治疗进展DPN的综合治疗26DPN病因学治疗血糖控制：积极严格地控制高血糖并保持血糖稳定是预防和治疗糖尿病周围神经病变的最重要措施研究表明：生活方式干预（饮食与运动）可有效减轻IGT-PN的疼痛症状，并与2h-OGTT水平与近端肌IENF密度相关。神经修复：DPN的神经损伤通常有轴突变性伴有节段性脱髓鞘，其修复往往是一个漫长的过程，如修复轴突变性最长需要18个月主要通过增强神经细胞内核酸、蛋白质以及磷脂的合成，刺激轴突再生、促进神经修复，如甲钴胺抗氧化应激：通过抑制脂质过氧化，增加神经营养血管的血流量，增加神经Na+-K+-ATP酶活性，保护血管内皮功能，如α-硫辛酸(ALA)SmithAG,etal.DiabetesCare2006;29:1294AyazM,etal.MethodsFindExpClinPharmacol.2008;30:36727神经修复和抗氧化应激是的两大治疗方向；甲钴胺是有效的神经修复剂，为糖尿病周围神经病变的基础治疗；α-硫辛酸循证学依据充分，治疗糖尿病周围神经病变有效、安全。对因治疗在糖尿病周围神经病变的治疗地位大约在1951年，在一个测试有机化合物的实验中发现硫辛酸在体内扮演着强效抗氧化剂的作用人体内的a-硫辛酸可以在肝脏及其他组织内合成，之后作为一个多酶系统脱氢酶复合体的天然辅助因子发挥作用，是人体新陈代谢过程中的辅酶硫辛酸与多种酶合作参与生化反应，尤其是参与线粒体内能量的代谢硫辛酸（AlphaLipoicAcid）30硫辛酸的氧化-还原态对能够清除多种ROS氧化剂硫辛酸（ALA）二氢硫辛酸（DHLA）过氧化氢单线态氧-羟自由基一氧化氮自由基超氧化物自由基-次氯酸过氧亚硝酸氢过氧自由基-31通过再生循环功能－延长普通抗氧化剂的寿命◦Vit.C◦Vit.E◦谷胱甘肽◦及其他辅酶硫辛酸：独特的氧化还原剂32维生素E维生素E自由基辅酶Q自由基辅酶QVC自由基VCGSSHGSH二氢硫辛酸硫辛酸ROO●ROOHNAD(P)+NAD(P)H硫辛酸对抗氧化剂网络的贡献硫辛酸能还原氧化型谷胱甘肽，对缓解高血糖引起的多元醇途径中过度消耗的GSH有再生循环作用对Vit.CandVit.E及其他辅酶再生循环作用，能延长普通抗氧化剂的寿命自身强大的清除自由基的作用33硫辛酸清除氧自由基螯合金属离子减少自由基形成再生其他抗氧化剂保护血管内皮功能调节血管反应性舒张增加局部血流量增加Na-K-ATP酶活性恢复神经能量通路纠正神经肽类缺陷促进神经纤维再生改善神经传导速度氧化应激改善局部微环境代谢紊乱改善受损神经功能硫辛酸—糖尿病神经病变的病因治疗1、Diabetes，2000，49：1006-10152、国外医学内分泌学分册，2005,25(4):262-26434荟萃分析显示：硫辛酸治疗DPN有效、安全纳入4项随机双盲对照试验的荟萃分析，共1258名患者TSSNISDiabeticMedicine,2004,21:114-121TSS每日评分TESS:treatmentemergentsymptomandsign安全性35小结DN是糖尿病常见的并发症，严重影响患者生活质量并威胁其生存；对DN及早明确诊断，有助于及时减慢或停止病情进展甚或逆转；神经修复是持续、漫长的过程；神经修复和抗氧化应激是DN对因治疗的两大主要方向；甲钴胺和a-硫辛酸已被列入最新版的中国糖尿病防治指南，作为DN的对因治疗。