原发性轻链型淀粉样变的诊断和治疗中国专家共识(2016年版)

·742·中华血液学杂志2016年9月第37卷第9期ChinJHematol，September2016，Vol.37，No.9∙标准与讨论∙原发性轻链型淀粉样变的诊断和治疗中国专家共识（2016年版）中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组DOI：10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2016.09.003基金项目：国家自然科学基金（81370672）；首都临床特色应用研究（Z131107002213050）通信作者：周道斌，中国医学科学院、北京协和医学院北京协和医院，Email：[e-mail]osisandtreatmentofprimarylightchainamyloidosisinChina（2016version）HematologyOncologyCommitteeofChinaAnti-CancerAssociation;Leukemia&LymphomaGroupSocietyofHematologyatChineseMedicalAssociationCorrespondingauthor:ZhouDaobin,DepartmentofHematology,PekingUnionMedicalCollegeHospital,Beijing100730,China.Email:[e-mail]原发性轻链型淀粉样变（primarylightchainamyloidosis，pAL）是一种多系统受累的单克隆浆细胞病，其临床表现多样化，发病率较低，诊断和治疗都比较困难。为了提高对pAL的诊断能力和治疗水平，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组特组织相关专家经过多次讨论，制订了中国pAL诊断与治疗专家共识。一、概述pAL是一种由具有反向β折叠结构的单克隆免疫球蛋白轻链沉积在器官组织内，并造成相应器官组织功能异常的系统性疾病。二、诊断1.诊断标准：pAL的诊断要满足以下5条标准：①具有受累器官的典型临床表现和体征；②血、尿中存在单克隆免疫球蛋白；③组织活检可见无定形粉染物质沉积，且刚果红染色阳性（偏振光下可见苹果绿双折光）；④沉积物经免疫组化、免疫荧光、免疫电镜或质谱蛋白质组学证实为免疫球蛋白轻链沉积；⑤除外多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症或其他淋巴浆细胞增殖性疾病［1-2］。2.受累器官及其典型临床表现：详见表1。肾脏、心脏、肝脏和周围神经是pAL患者最为常见的受累器官［3］。（1）肾脏：主要表现为肢体水肿和尿中泡沫增多。实验室检查可以发现单纯的中量蛋白尿或肾病综合征（非选择性蛋白尿，无血尿），晚期可出现肾功能不全。采用24h尿蛋白定量和肾小球滤过率（eGFR）评价器官受累严重度。（2）心脏：主要表现为活动后气短、肢体水肿、腹水、晕厥等限制性心功能不全表现。心电图多表现为肢导低电压和胸前导联的R波递增不良，可以伴有多种心律失常。超声心动图可见全心增厚，心肌内回声不均匀（“雪花状”回声），左室射血分数多数正常或轻度下降。心脏磁共振延迟显像可见心内膜下环形强化。血清肌钙蛋白T/I（cTnT/I）和N末端前体脑钠肽（NT-proBNP）升高是较为敏感的心脏受累的血清标志。（3）肝脏：可以有轻微肝区不适或疼痛，但多数表1原发性轻链型淀粉样变患者主要器官受累诊断标准受累脏器肾脏心脏肝脏周围神经胃肠道诊断标准24h尿蛋白0.5g，主要为白蛋白尿超声心动图提示室间隔12mm（无其他病因）；或N末端前体脑钠肽332ng/L（无肾功能不全）肝脏总界15cm（无心功能不全时）；或碱性磷酸酶超过正常上限的1.5倍存在对称性的四肢感觉运动异常需经活检证实中华血液学杂志2016年9月第37卷第9期ChinJHematol，September2016，Vol.37，No.9·743·患者可无症状，往往是体检时发现异常。影像学可以发现肝大；血清胆管酶（例如碱性磷酸酶和谷氨酰转肽酶）升高。疾病晚期可以出现胆红素增高和肝功能衰竭。（4）周围神经和自主神经：对称性的四肢感觉和（或）运动性周围神经病，肌电图和神经传导速度往往提示波幅下降和神经传导速度减慢。自主神经异常多表现为体位性低血压、胃轻瘫、假性肠梗阻和阳痿等。（5）胃肠道：可以出现全胃肠道受累，以胃部和小肠受累多见。可以表现为上腹不适、消化不良、腹泻、便秘、吸收不良综合征和消化道出血等。内镜下组织活检可以确诊。（6）软组织：舌体受累可以出现巨舌、舌体活动障碍和构音异常等。皮肤黏膜可以出现皮肤紫癜和瘀斑，以眼眶周围和颈部皮肤松弛部位较为常见。也可以出现指甲萎缩脱落和毛发脱落等。（7）凝血功能异常：pAL患者常常会伴发凝血因子Ⅹ缺乏，造成相应的出血表现。3.单克隆免疫球蛋白的鉴定：应该联合血清蛋白电泳、血/尿免疫固定电泳和血清游离轻链的检测来鉴定是否存在单克隆免疫球蛋白。其中，血清游离轻链的检测尤为重要，可以显著增加单克隆免疫球蛋白检出率，同时也可以作为后续疗效监测的主要指标［4-5］。4.组织活检：组织活检发现刚果红染色阳性的无定形物质沉积是诊断淀粉样变的金标准。受累器官（例如肾脏、心脏、肝脏和周围神经）的活检有着较高的诊断阳性率。对于不适合受累器官活检的患者，腹壁脂肪、舌体、齿龈和骨髓部位的活检也是一种诊断选择。多个微创部位的组合活检可以提高诊断阳性率。但是，微创部位活检阴性不能除外淀粉样变的诊断。5.致淀粉样变沉积物的鉴定：由于致淀粉样变蛋白种类繁多，不同致淀粉样变蛋白的沉积可以造成患者相似的临床表现和体征，但有着截然不同的治疗手段和预后。因此，准确地鉴定出致淀粉样变蛋白类型是患者治疗的基础。可以采用免疫组化、免疫荧光、突变基因检测、免疫电镜和质谱蛋白质组学方法鉴定致淀粉样变蛋白类型。对于部分免疫组化或免疫荧光不能确诊的疑难病例可以采用免疫电镜或质谱蛋白质组学方法进行鉴别。突变基因检测有助于诊断遗传性淀粉样变类型［6-7］。6.除外多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症和其他淋巴浆细胞肿瘤：10%~15%的多发性骨髓瘤患者可以出现继发性轻链型淀粉样变，华氏巨球蛋白血症或惰性淋巴瘤（例如边缘带淋巴瘤）患者也可以出现继发性轻链型淀粉样变。pAL与继发性轻链型淀粉样变的主要鉴别在于，患者是否能够达到相关疾病的诊断标准。7.注意区分局灶性和系统性淀粉样变：将单纯发生在上呼吸道、泌尿道、胃肠道或皮肤的淀粉样变定义为局灶性淀粉样变。局灶性淀粉样变往往缺乏单克隆免疫球蛋白证据。病程惰性，很少发展到其他器官组织。治疗以局部治疗为主。pAL诊断流程示意见图1。三、分期及危险分层建议采用梅奥诊所的临床分期（2004分期或者2012分期）进行危险分层［8-10］。梅奥2004分期：Ⅰ期：肌钙蛋白T（I）0.035（0.1）μg/L，以及NT-proBNP332ng/L；Ⅱ期：肌钙蛋白T（I）≥0.035（0.1）μg/L，或NT-proBNP≥332ng/L；Ⅲ期：肌钙蛋白T（I）≥0.035（0.1）μg/L，以及NT-proBNP≥332ng/L。可以按照NT-proBNP是IFE：免疫固定电泳；FLC：游离轻链；IHC：免疫组化；IF：免疫荧光；MS：质谱蛋白质组学图1原发性轻链型淀粉样变（pAL）诊断流程示意图·744·中华血液学杂志2016年9月第37卷第9期ChinJHematol，September2016，Vol.37，No.9否≥8500ng/L将Ⅲ期患者进一步分成Ⅲa期和Ⅲb期。梅奥2012分期包括3个危险因素：肌钙蛋白T（I）≥0.025（0.08）μg/L，NT-proBNP≥1800ng/L；血清游离轻链差值（dFLC）≥180mg/L。按照危险因素数目将患者分成：1期：无危险因素；2期：1个危险因素；3期：2个危险因素；4期：3个危险因素。四、治疗1.治疗目标：理想的pAL治疗目标是获得器官缓解；但是现有的治疗都只是靶向于克隆性浆细胞，降低血清单克隆免疫球蛋白水平，并最终通过人体的自我清除机制获得器官缓解。因此，现阶段的pAL治疗目标是高质量的血液学缓解，即达到非常好的部分缓解（VGPR）及以上的血液学缓解。器官缓解往往发生在获得血液学缓解的3~12个月后［11-13］。2.疗效标准：分为血液学疗效和器官疗效两部分（表2、3），对pAL患者进行疗效评价应该同时评价这两个方面的疗效，器官疗效依据受累器官情况进行评价［11］。3.治疗总则［14］：（1）对于所有确诊的有脏器功能损害、软组织侵犯或凝血功能异常的pAL患者都应当尽早开始治疗。（2）pAL的核心治疗是抗浆细胞治疗，目前尚无标准的治疗方案方案推荐。首先推荐参加临床试验。（3）抗浆细胞治疗方案类似于多发性骨髓瘤的治疗方案。由于pAL患者的治疗相关并发症明显高于骨髓瘤患者，因此，部分患者可能需要药物减量使用。（4）应当依照患者的预后分期、受累脏器情况、体能情况及可获得的药物等制定患者的治疗方案。（5）每个化疗疗程后都应该监测血液学缓解状态，一旦确定无效或进展应该尽快改用其他治疗方案。（6）如果在3个疗程后不能达到PR及以上的疗效应当更改治疗方案。（7）治疗的目标应当是血液学VGPR及以上的缓解，而不是器官缓解。（8）治疗疗程应在获得VGPR及以上缓解后再巩固2个疗程。（9）尚无证据支持维持治疗。4.一线治疗：表2原发性轻链型淀粉样变的血液学疗效标准血液学疗效完全缓解（CR）非常好的部分缓解（VGPR）部分缓解(PR)疾病稳定（SD）疾病进展（PD）标准定义血尿免疫固定电泳阴性，以及血清游离轻链（FLC）比值正常FLC差值（dFLC）下降到40mg/LdFLC下降超过50%疗效未达到PR和PD标准对于CR患者，新出现的单克隆免疫球蛋白或者FLC比值异常（致淀粉样变FLC水平必须加倍）；对于PR患者，血清单克隆免疫球蛋白增加≥50%并超过了5g/L，或者尿单克隆免疫球蛋白增加≥50%并超过了200mg/d，或者受累FLC水平增加≥50%并超过了100mg/L表3原发性轻链型淀粉样变的器官疗效标准器官心脏肾脏肝脏周围神经疗效缓解进展缓解进展缓解进展缓解进展标准定义基线N末端前体脑钠肽（NT-proBNP）水平≥650ng/L者的NT-proBNP水平下降300ng/L且30%；或基线纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级3或4级者的心功能改善≥2个级别NT-proBNP水平增加300ng/L且30%；或血清肌钙蛋白水平增加≥33%；或射血分数下降≥10%基线24h尿蛋白0.5g患者的24h尿蛋白水平下降50%（≥0.5g），且血清肌酐水平增加不超过25%或血清肌酐较基线值有所下降24h尿蛋白水平较基线增加≥50%（≥1g），或血清肌酐水平或肌酐清除率较基线增加或下降≥25%碱性磷酸酶下降≥50%，和（或）经影像学评价的肝脏缩小≥2cm碱性磷酸酶水平较最低值增加≥50%经肌电图/神经传导速度检测证实的神经改善经肌电图/神经传导速度检测证实的神经病变进展中华血液学杂志2016年9月第37卷第9期ChinJHematol，September2016，Vol.37，No.9·745·（1）外周血自体造血干细胞移植（ASCT）［15-18］①ASCT应当作为符合移植适应证患者的一线治疗，移植前是否需要诱导治疗尚无定论。②移植适应证：年龄≤65岁，ECOG≤2分，梅奥2004分期Ⅰ期或Ⅱ期，纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级1~级，左室射血分数50%，收缩压90mmHg（1mmHg=0.133kPa），eGFR30ml/min，无大量胸腔积液。③预处理方案：200mg/m2静脉用马法兰。对于eGFR为30~60ml/min的患者，马法兰剂量应减量为140mg/m2。④移植后治疗：移植后3个月评价血液学疗效，如果达到非常好的部分缓解（VGPR）或VGPR以上疗效，可以观察随诊；如果未达到，应给予进一步的巩固治疗。（2）基于硼替佐米的治疗方案①基于硼替佐米的治疗方案对于