非甾体消炎镇痛药

非甾体消炎镇痛药贵州省肿瘤医院麻醉科易强林概述作用机理研究现状药理作用23非甾体消炎药概述Overview非甾体消炎镇痛药4非甾体一般结构glucocorticoidaspirin甾体的一般结构概念：非甾体抗炎药（NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs，NSAIDs）是一类不含有甾体结构的抗炎药。包括阿司匹林、扑热息痛、消炎痛、安乃近、、萘普生、布洛芬、塞米昔布等。甾体说的就是类固醇类物质，通常指这一类的激素：肾上腺皮质激素、雄激素、雌激素，具有一定的作用。56非甾体消炎镇痛药5古罗马用柳树皮12341860年提取水杨酸1899年合成阿司匹林1960年合成消炎痛1970年合成布洛芬发展史疼痛斗争史1990年合成特异性cox2抑制剂非甾体消炎镇痛药6Prevalencerate从2005～2013年非甾体抗炎药市场趋势来看，氟比洛芬、塞来昔布两大产品引领市场。2013年，两产品销售额分别为3.5亿元和1.6亿元，较同期增长率分别为11.5%和10.9%。其中，2013年较上年同期增长率最高的5个产品是氟比洛芬、塞来昔布、洛索洛芬、依托考昔、酮咯酸氨丁三醇，其中，前三位产品较上年同期增长率在10.0%左右，后两个产品较上年同期增长率都在40.0%以上。全球每年有3500万人服用NSAIDS，是处方量最大的一类药物，其全球市场规模约108亿美元。2005年—2013年国内非甾体药销售趋势非甾体消炎镇痛药7各种非感染性急慢性关节炎；非关节风湿病；癌性疼痛；牙痛；痛经；胆、肾绞痛；远动性损伤；术后疼痛；发热；适应症非甾体消炎镇痛药8上消化道反应；肝脏毒性；肾脏毒性；血液系统损害；过敏性反应；神经系统损害；副作用9非甾体消炎药作用机理Mechanismofaction非甾体消炎药作用机理10花生四烯酸含有四个碳-碳双键，一个碳-氧双键，为高级不饱和脂肪酸。广泛分布于动物界，少量存在于某个种的甘油酯中，也能在甘油磷脂类中找到。与亚油酸、亚麻酸一起被称为必需脂肪酸（essentialfattyacid）。具有酯化胆固醇、增加血管弹性、降低血液粘度，调节血细胞功能等一系列生理活性。Somethinghere各种理化损伤所产生的炎症和体内生物因子均可激活磷脂酶A2（PLA2)或酰基水解酶(AHA)水解细胞膜磷脂，生成花生四烯酸，在环氧合酶催化加氧生成前列腺素（PGs).花生四稀酸非甾体消炎药作用机理11前列腺素前列腺素（prostaglandin，PG）是存在于动物和人体中的一类不饱和脂肪酸组成的、具有多种生理作用的活性物质。前列腺素（PG）存在于许多生理组织中，由花生四烯酸转化成多种形式的前列腺素。前列腺素的作用广泛复杂。按结构可分为A、B、C、D、E、F、G、H、I等类型，各类型的前列腺素对不同的细胞，可产生完全不同的作用。PGE2能诱发炎症，促进局部血管扩张，毛细血管通透性增加，引起红、肿、痛、热等症状。非甾体消炎药作用机理12感染或理化因素细胞膜花生四烯酸磷酯酶A2皮质激素脂氧合酶白三烯(LTs)白细胞血小板环氧化酶NSAIDs内过氧化物合酶（PGG2PGH2）前列环素(PGI2)前列腺素(PGE1,PGE2)血栓素A2(TXA2)羟基二十碳四烯酸1971年，JonVane提出环氧化酶（Cyclooxygenase,COX）理论环氧合酶COX有多种同工酶，其中COX-1为结构型，主要存在于血管、胃、肾等组织中，参与血管舒缩、血小板聚集、胃黏膜血流、为黏液分泌等的调节；cox-2为诱导型，在损伤性因子诱导下表达，增加前列腺素（PGs)合成。环氧合酶(Cyclooxygenase,COX)全称为环氧化物水解酶，又称前列腺素内氧化酶还原酶、环氧化酶、环氧化物水化酶，是一种双功能酶，具有环氧化酶和过氧化氢酶活性,是催化花生四烯酸转化为前列腺素的关键酶。13非甾体消炎药作用机理14COX-1COX-2花生四烯酸内毒素细胞因子白细胞介素激活炎症部位－巨噬细胞－滑膜细胞－内皮细胞－软骨细胞－肠癌细胞炎症反应生理作用胃黏膜小肠肾脏血小板非甾体消炎药作用机理15血栓素A2前列环素前列腺素E2(血小板)(胃肠粘膜)(肾)花生四烯酸炎性前列腺素促发炎症非甾体类药物副作用抗炎镇痛作用生理保护功能内毒素,细胞因子,COX-1COX-2Xie,ProcNatlAcadSci,JBiolChem，Banion,JBiolChem.199116非甾体消炎药药理作用Pharmacologicaction非甾体消炎药药理作用17NSAIDs解热作用抗炎作用抗血栓形成镇痛作用解热作用人体体温调节中枢位于下丘脑，在感染、组织损伤、炎症等病理条件下，下丘脑PGE2增多，体温调定点上移，使产热增加，散热减少，从而导致发热。NSAIDs通过调节体温调定点，控制产热和散热过程，使体温维持正常。抑制下丘脑COX阻断PGE合成体温调定点恢复NSAIDs只能降低发热者的体温，但不能降至正常体温以下。Antipyreticeffect18NSAIDs主要用于组织损伤和炎症引起的疼痛，如关节痛、肌肉痛等，因这些病理过程均涉及缓激肽、PGs产生增加。且PGE2能提高痛觉感受器的敏感性，加重疼痛。NSAIDs通过抑制外周病变部位的COX，使PGs合成减少而减轻疼痛。镇痛作用AnalgesiceffectPharmacologyP11719PGs在炎症反应中占重要地位。炎症局部产生大量的PGs，其本身是一种致炎剂，除具有扩张血管和增加白细胞趋化性外，还与其他致炎物质有协同作用，是炎症进一步加重。NSAIDs可抑制炎症部位的COX-2，使PGs合成减少，炎症减轻。抗炎作用Anti-inflammatoryeffect20血小板聚集是血栓形成的重要环节。血栓素A2（TXA2）诱导血小板聚集。血小板内存在COX-1和TXA2合成酶，能催化花生四烯酸形成TXA2。NSAIDs能抑制COX-1的活性，干扰TXA2的生物合成，进而使血小板和TXA2合成减少，影响血小板的聚集，从而抗血栓形成。抗血栓形成Antithromboticagent2122非甾体消炎药研究进展ResearchprogressNSAIDs什么根据对COX-1和COX-2抑制程度不同特异性COX-1抑制剂（SCOX-1I）COX非特异性抑制剂（NSCOXI）COX-2倾向性抑制剂（PCOX-2I）特异性COX-2抑制剂（SCOX-2I）23COX-1致炎？COX-2生理？COX-2具有促进组织修复作用；新生鼠的肾单位和膀胱有高水平COX-2，并参与肾发育；内皮细胞中防护血管损伤；敲除COX－2的鼠发生心肌纤维化；COX－1和COX－2同时存在于类风湿性关节炎患者的滑膜组织及体外培养的类风湿滑膜细胞（巨噬、纤维母、内皮及单核）。CroffordLJ.ArthRheum2000,43:4-1324NSAIDs临床研究现状特异性/倾向性COX-2抑制剂（SCOX-2I/PCOX-2I）的疗效并不优于传统NSAIDsSCOX-2I/PCOX-2I的严重胃肠道副作用明显低于传统NSAIDsSCOX-2I副作用发生率与传统NSAIDs无明显差别SCOX-2I的严重心脑血管副作用发生率高于传统NSAIDs252005年塞来昔布腺瘤预防试验(AdenomaPreventionCelecoxib，APC)，将2035例有结直肠息肉史的患者分为塞来昔布组(200mg每天2次)、塞来昔布组(400mg每天2次)和对照组，结果发现塞来昔布增加心血管事件风险，且与剂量相关。实验证据SolomonSD，McMurrayJJ，PfefferMA，etal.Cardiovascularriskassociatedwithcelecoxibinaclinicaltrialforcolorectaladenomaprevention［J］.NEnglJMed，2005，352(11):1071-1080．262011年Schjerning等研究得出初次心肌梗死患者使用塞来昔布14～30d即可使死亡或再发心肌梗死风险增加，随访5年的结果提示使用塞来昔布1年均使死亡或再发心肌梗死风险增加。2011年Schmidt等完成的病例对照研究，纳入32602例初次诊断心房颤动或心房扑动的患者，结果显示近60d内使用塞来昔布增加心房颤动或心房扑动风险.实验证据SchjerningOlsenAM，FosblEL，LindhardsenJ，etal.Durationoftreatmentwithnonsteroidalanti-inflammatorydrugsandimpactonriskofdeathandrecur-rentmyocardialinfarctioninpatientswithpriormyocardialinfarction:anation-widecohortstudy［J］.Circulation，2011，123(20):2226-2235．27选择性抑制COX-2可使内皮细胞PGI2产生减少，对血小板TXA2无影响，TXA/PGI增加，导致血小板易聚集，局部平滑肌及血管扩张功能受限，从而增加血栓性心血管事件风险心肌缺血预适应具有心血管保护作用，COX-2活性受抑制会使心肌缺血预适应受到抑制由COX-2形成的PGI2和前列腺素E2(PGE2)可能对大鼠心肌细胞的氧化损伤有保护作用，选择性抑制COX-2，减少了PGI2和PGE2的形成，从而减弱了对心肌细胞的保护1234COX-2对心血管损害的可能机制选择性抑制COX-2引起PGI2减少，可使肾髓质血流减少，尿钠排泄减少，而引起水钠潴留，COX-2抑制剂还减少肾小球滤过率，恶化高血压，从而增加心血管事件风险28心肌遭受一次或几次反复的短暂缺血再灌注后，表达的一种对随后长时间缺血损伤抵抗能力增强的现象01020304COX－1特异性COX非特异性COX－2倾向性COX－2特异性预防心脑血栓，大剂量副作用多如：阿司匹林。疗效好，胃肠道副作用多，如吲哚美辛、阿司匹林、氟比洛芬脂等。疗效好，副作用少，溃疡率低，罕见心肾事件，宜首选。如美洛昔康、尼美舒利、双氯芬酸等。疗效一般，溃疡率低，警惕肾、心血管、呼吸事件，慎选病例。代表药塞来昔布、罗非昔布等对COX抑制剂的临床评价29尽管研究者们对环氧合酶的结构和功能的研究较为广泛而深入，其抑制剂也得到较好的解热、镇痛、抗炎作用，大大减少了多数抗炎药的不良反应，但近年来又发现了另一方面的不良反应，如心血管事件。虽然不断有新的cox抑制剂被开发出来，但依然没有解决人们对解热镇痛药高效低毒的要求，因此，还需投入更多的精力去研究更好的cox抑制剂。结语3031Thankyou