低分子肝素在肾脏疾病中的应用

低分子肝素在肾脏疾病中的应用肝素发展历史1916Mclean发现一种抗凝物质-磷脂体1918Howell正式命名肝素1930CharlesBest从牛肺脏中大量提取肝素1935JeanChoay将肝素应用于临床1940肝素治疗实验性肾小球肾炎有效1942Kolff用其进行急诊血透1965Halpern等证实肝素能明显减轻抗基底膜肾炎模型的肾脏病变1972Wardle等报道肝素能阻止急进性肾小球肾炎患者肾功能的恶化1978低分子肝素(Fraxiparine)问世1986低分子肝素(Fraxiparine)应用于血透1993低分子肝素(Fraxiparine)应用于深静脉血栓（DVT）1994低分子肝素用于治疗增殖性肾炎普通肝素的基本药理作用抗凝、抗栓、促纤溶作用抗炎作用调节细胞增殖作用扩张血管与降压作用对脂质代谢的影响调节细胞外基质的代谢抗凝、抗栓、促纤溶作用催化AT-III灭活IIa、Xa、IXa、XIa、XIIa；中和内皮细胞的电荷；催化肝素辅助因子II灭活凝血酶；抑制脂多糖、INF-r诱导的MTF，PAI-2表达；直接抑制血小板粘附；促进TFPI释放；对肾脏的有益作用肝素血栓细胞增殖活化细胞外基质降解抗栓抗炎作用抑制炎症趋化：干扰粘附分子（L-selecin、P-selectin）抑制趋化因子（MCP-1）抑制合成炎症因子（TNF-α、IL-4、IL-6）抑制分泌组织蛋白酶（cathepsinG、NAG、弹性蛋白酶）抑制补体活化阻止CIC与肾小球基底膜结合调节细胞增殖作用小剂量肝素：抑制系膜细胞和血管平滑肌细胞增殖促进内皮细胞和成纤维细胞增殖大剂量肝素：抑制内皮细胞增殖扩张血管与降压作用直接活化bFGF受体促进bFGF与其受体作用促进内皮细胞释放NO促进cAMP的形成促进ATP敏感钾通道活化血管平滑肌松弛调节细胞外基质的代谢细胞外基质减少合成减少降解增加逆转IV型胶原mRNA高表达阻断IV型胶原形成胶原纤维促进内皮细胞表达t-PA促进MMP-9表达普通肝素的缺点易引起出血并发症相对生物半衰期短可引起骨质疏松：抑制骨基质形成，促进骨质吸收。影响脂质代谢干扰血小板功能低分子肝素1长固定高无需低小抗Xa:IIa活性比值血浆半衰期清除速率生物利用度aPTT监测对PF4的敏感性对血小板抑制作用普通肝素=1短不固定低需要高大肝素与低分子肝素的不同内源系统外源系统XIIaXIaIXaIIaXaATIII灭活作用II纤维蛋白原(凝血酶)纤维蛋白VIIIaXIIXIIXVIIIVIIIaVIIaTFTENASE凝血酶原酶接触因子VVaCa2＋PL.X低分子肝素的作用机制注：以下以克赛为例作用机理肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变Anti-XaactivityAnti-IIaactivity...5,00010,00015,00020,0002001000MWAcivity(U/mg)低分子肝素的优点不易引起出血并发症相对生物半衰期长不易导致骨质疏松具有良性降脂作用细胞保护作用对血小板影响小与普通肝素相比较生产制造过程肝素的来源盐的性质平均分子量，分子量分布分子链末端的结构抗Xa:IIa活性比值药代动力学，药效学特性临床循证低分子肝素间的不同克赛和速碧林有什么不同解聚方法不同法安明是采用硝酸解聚法制备而得的低分子肝素钠盐速碧林是采用硝酸解聚法制备而得的低分子肝素钙盐（亚硝酸化合物是进行从普通肝素解聚为低分子肝素的生产过程中所使用的一种物质，亚硝酸化合物是一种致癌物质，因此其在低分子肝素中的含量应严格控制）克赛是将来自猪肠黏膜的肝素苯甲基酯进行碱性降解而制得的低分子肝素钠盐克赛和速碧林有什么不同制备工艺不同克赛通过碱性解聚法制得，其分子片段的未降解端有双键结构，完整的保留有两个活性位点，可以有效的和ATIII结合速碧林通过硝酸解聚后，通过亚硝酸脱氢基的作用，会破坏一个活性位点，最终只有一个活性位点和ATIII结合J.Fareed,J.M.Walenga,D.Hoppensteadtetal.BiochemicalandPharmacologicInequivalenceofLowMolecularWeightHeparins.AnnN.Y.Acad.Sci.1989;556:333-353Nadroparin速碧林Enoxaparin克赛Dalteparin法安明Parnaparin栓复欣ardeparintinzaparinCY222certoparinHeparin(PM)普通肝素%片段7500道尔顿%片段介于2500&7500道尔顿之间%片段2500道尔顿低分子肝素的分子量分布各种低分子肝素性质比较低分子肝素商品名抗Xa:抗Iia平均分子量EnoxaparinLovenox4:14170ClexaneDalteparinFragmin3.5:15000NadroparinFraxiparine3.2:14500LogiparnTinzaparin1.9:14500ArdeparinNormiflo2.0:16000低分子肝素的临床应用低分子肝素临床应用优势生物利用度高半衰期长出血危险小剂量个体化可皮下注射低分子肝素治疗肾脏疾病的机理抗炎作用内皮细胞促进过氧化物歧化酶释放保护内皮细胞不受氧自由基损伤血小板抑制中性粒细胞活化血小板增强NO的作用抑制内皮素的作用补体抑制二种途径的补体活化酶抑制酶的表达：包括肝素酶金属蛋白酶组织蛋白酶中性粒细胞酶弹力酶等低分子肝素治疗肾脏疾病的机理抗炎作用中性粒细胞抑制PMNs趋化抑制PMNs活化阻止细胞内酶的释放淋巴细胞抑制其介导的自身免疫反应凝血作用抑制其导致的炎症反应低分子肝素治疗肾脏疾病的机理抗增殖作用抑制G1期细胞增殖抑制钙离子转运抑制蛋白激酶C抑制原癌基因表达抑制醛固酮合成促进心钠素释放刺激肾内多巴胺的合成低分子肝素治疗肾脏疾病的机理利尿作用LMWH可减轻肾小球系膜增殖硬化在Thy1.1肾炎模型中LMWH可明显减少肾小球细胞数，抑制系膜细胞增殖和表达α-平滑肌动蛋白等，导致系膜溶解增加，细胞外基质IV型胶原纤连蛋白积聚减轻，还可增加MMP-9mRNA的表达。凝血酶纤维蛋白致肾毒性作用机制肾小球血管丛血栓形成缺血性损伤诱发血中单核-巨噬细胞的趋化作用对肾脏固有细胞的毒性作用凝血酶细胞生物学效应(1)内皮细胞诱导细胞粘附分子的表达诱导多种细胞因子的表达增加血管的通透性单个核细胞/巨噬细胞、淋巴细胞细胞增殖产生多种细胞因子化学趋化作用成纤维细胞细胞增殖产生多种细胞外基质化学趋化作用血管平滑肌细胞细胞增殖细胞收缩产生细胞因子产生细胞外基质成分凝血酶细胞生物学效应(2)纤维蛋白原细胞生物学作用致有丝分裂作用促血管活性物质释放对细胞迁移的影响凝血酶促进肾小球ECM沉积直接作用间接作用刺激多种ECM成分的合成如FN、LN、Col-1、4，纤维蛋白原诱导其他致纤维化因子的表达如TGF-β，诱导PAI-1，抑制PA及纤溶酶活化及MMP及其他蛋白酶的活化，诱导TIMP对内皮细胞的作用促进纤维蛋白形成，并沉积于内皮细胞表面凝血酶内皮细胞上特异性受体促进内皮细胞增殖内皮细胞激活内皮间隙增大及生物活性分子渗透到内皮细胞下炎性损伤损伤内皮功能诱导内皮细胞P-E-选择素、ICAM-Ⅰ、VCVM-Ⅰ过分表达促进炎性细胞粘附导致内皮细胞脱壁血管基膜裸露放大凝血过程诱导内皮细胞表达PAI-1降低局部纤溶酶活性纤维蛋白沉积+促进炎性细胞纤维蛋白内皮细胞作为内皮细胞铺展、增殖、临时基质促进血管样结构形成覆盖在肾小球内皮细胞表面破坏内皮细胞单层结构内皮屏障作用覆盖在肾小球内皮细胞表面ICAM-2表达介导炎性细胞浸润炎症反应+对肾小球系膜细胞作用凝血酶系膜细胞表面相应受体促进系膜细胞增殖促进系膜细胞表达明胶酶B细胞外基质降解干扰细胞外基质的生理降解过程诱导金属蛋白酶抑制物TIMP-1及TIMP-2的生成肾小球硬化肾小球结构重塑+凝血酶+系膜细胞表面相应受体上调tPA及PAI-Ⅰ表达(1:100)肾小球内纤维蛋白沉积增加局部纤溶活性降低系膜基质降低减少细胞外基质积聚结构重塑肾小球硬化LMWH在肾脏疾病中的应用低分子肝素在肾病综合征中的应用低分子肝素在肾炎中的应用低分子肝素在血透中的应用低分子肝素应用中注意事项低分子肝素在肾病综合征中的应用肾病综合征大量蛋白尿（3.5g/d）低蛋白血症（30g/L）水肿高脂血症诊断标准：血栓形成、栓塞是肾病综合征的重要并发症血栓形成类型1血栓形成发病率在10%-40%。2血栓形成类型•肾静脉血栓•肢体深静脉血栓形成•肺梗塞•其他部位静脉形成•动脉血栓形成血栓形成、栓塞的机理促凝物质的增多（Fib、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ因子）抗凝物质的减少（抗纤溶酶、a1抗胰蛋白酶等）血液浓缩（低蛋白血症、高脂血症）纤溶活性受抑制，纤溶作用减弱血液粘滞度增高利尿药物的不合理应用大量糖皮质激素治疗内皮损伤肾病综合症的抗凝一般治疗：低脂饮食、戒烟戒酒、控制体重对症治疗：降压、降脂、纠正低蛋白、合理应用利尿药抗凝治疗：小剂量阿斯匹林、潘生丁、华法令、肝素目前国内提倡应用低分子肝素低分子肝素的治疗机制LMWH+NS修补电荷屏障抗栓抗凝治疗抗炎抗增殖作用利尿作用低分子肝素(克赛)在肾病综合征中的应用00.10.20.30.40.50.60.70.85000U1/12h皮下5000U1/24h皮下10000U1/24h皮下10000U1/24h静滴t-PA治疗前t-PA治疗后D-D治疗前D-D治疗后**********李丽慧中国实用内科杂志2000年4月第20卷第4期低分子肝素在肾病综合征中的应用LMWH皮下注射较静脉注射效果好LMWH溶栓作用通过促进内皮细胞合生t-PA，皮下注射后内皮细胞缓慢吸收，其细胞内浓度可比血浆中高100倍，而静脉注射后t-PA与ATⅢ形成1：1复合物减少内皮细胞的吸收。皮下注射以40mg/12h效果最好LMWH的半衰期为12小时，因此以1/12h的给药方法最为合理，效果也最好。李丽慧中国实用内科杂志2000年4月第20卷第4期肾病综合征抗凝时机血浆白蛋白20g/L血浆纤维蛋白原浓度6g/L抗凝血酶浓度70%D-D二聚体浓度1mg/L低分子肝素在肾病综合征中的应用体重克赛用量≤65kg0.4ml≥65kg0.6ml低分子肝素在肾炎中的应用低分子肝素在肾炎中的应用狼疮性肾炎肾小球内凝血肾小球基底膜负电荷纤维蛋白沉积炎症因子活化低分子肝素在肾炎中的应用慢性肾炎在慢性肾炎残余肾功能损伤机制中，血液粘滞度升高是一个不可乎视的重要因素，因此，对于非血透慢性肾炎患者的抗凝治疗也很重要，低分子肝素对慢性肾功能的治疗正处于尝试阶段。低分子肝素在增殖性肾炎中的应用对照组以激素为基本治疗，并用环磷酰胺每月1.0g静脉注射6次，口服洛汀新10mg/d治疗组是在上述药物治疗基础上加用低分子量肝素(Enoxaparin)，根据体重每日0.1mg/10Kg皮下注射，酐清除率20ml/min者剂量减半。杨筱伟中华内科杂志1997年11月第36卷第11期杨筱伟中华内科杂志1997年11月第36卷第11期尿蛋白肌酐清除率(g/24h)(ml/min)对照组0周205.81±0.6959.50±4.434周204.60±0.71**62.43±4.738周143.98±1.10**58.57±6.5312周74.53±1.49*57.00±7.93观察组0周216.22±0.8950.10±6.194周212.77±0.59**56.10±6.108周113.10±0.68**57.20±8.5312周72.37±0.84*58.34±11.13组别例数注：配对检验治疗前后比较，*P0.05，**P0.01；两组治疗前后差值比较，P0.05。低分子肝素在增殖性肾炎中的应用*120100806040200121086420-8-6-4-202468为低分子量肝素治疗