利尿药及脱水药

利尿药及脱水药DiureticsandDehydrantAgents第一节利尿药定义:选择性作用于肾脏,增加电解质及水排泄,使尿量增多的药物。临床应用：主要用于治疗水肿。也可用于高血压、肾结石尿崩症、高钙血症的治疗；加速毒物的排泄等。水肿水肿的类型：肝性水肿心性水肿肾性水肿一、利尿药作用的生理学基础尿液的形成过程：*肾小球滤过，*肾小管、集合管的重吸收*肾小管、集合管的分泌肾髓质、肾皮质、肾单位(一)肾小球正常人原尿量180L/日，终尿量1～2L/日99%原尿被肾小管再吸收近曲小管髓袢远曲小管集合管(二)肾小管CACA乙酰唑胺依他尼酸呋塞米噻嗪类螺内酯阿米洛利氨苯蝶啶髄质高渗肾小管的重吸收与药物作用部位2030508030406090100℃100逆流交换模式图H2OH2OH2OH2ONa+H2ONaClNaClNaClNa+2Cl-K+皮质内髓外髓H2ONaCl尿素尿素尿素尿素浓缩浓缩稀释1.近曲小管通过Na+-K+-ATP酶和H+-Na+交换子再吸收原尿中的Na+----65%-70%。抑制碳酸酐酶（CA）使H+减少，H+-Na+交换降低；但由于以下各段对Na+的再吸收代偿性增多，所以抑制此段的Na+的再吸收并不能产生明显的利尿效果—故称低效能利尿药。ProximaltubuleLumenurineInterstitiumbloodATPNa+Na+HCO3-H+Na+Cl-K+H+HCO3-H2CO3HCO3-+H2CO3H2O+CO2CO2+H2OCACACAcarbonicanhydraseDiureticsProximaltubuleBase2.髓袢升支粗段髓质和皮质部再吸收原尿中约30%-35%Na+,依赖于管腔膜上的Na+-K+-2Cl-同向转运子。此段对水不通透，随着NaCl的再吸收，原尿渗透压逐渐降低－稀释功能；在细胞内的K+扩散返回管腔，形成K+的再循环，造成管腔内正压，驱动Mg2+、Ca2+再吸收。ThickacsendinglimbcellLumenurineInterstitiumbloodATPNa+K+Cl-K+K+2Cl-Na+Ca2+Mg2+K++-10mVBasolateralCl-channelsROMKRecyclingDiuretics转运到髓质间液中的NaCl在逆流倍增机制的作用下，与尿素一起共同形成髓质高渗区，低渗尿流经集合管时，在高渗区在抗利尿激素调节下，大量的水被再吸收－浓缩功能。作用于髓袢升支粗段髓质和皮质部的药物影响尿液形成的稀释和浓缩功能－利尿作用强。3.远曲小管远曲小管近端再吸收原尿Na+10%，通过Na+-2Cl-共转运子。－氢氯噻嗪的作用部位，产生中度的利尿作用。Ca2+被重吸收。DistalconvolutedtubuleLumenurineInterstitiumbloodATPNa+K+Cl-Cl-Na+K+BasolateralCl-channelsDiureticsCa2+Ca2+Na+4.集合管远曲小管远端和集合管再吸收原尿Na+的2%-5%，通过顶质膜侧分离的通道转运Na+和排出K+，Na+再通过基侧膜Na+-K+-ATP酶进入血循环—作用此部位的药物称保钾利尿药。Na+channelinhibitorsLatedistaltubuleandCollectingductLumenurineInterstitialspaceATPRNa+ADHK+K+Na+(depolarization)K+ROMKPrincipalcellH2OWaterchannelmoleculesR1aldosteroneSpironolactone利尿药效能和作用部位分三类：高效能利尿药：呋塞米、依他尼酸中效能利尿药：氢氯噻嗪、氢氟噻嗪低效能利尿药：螺内酯、氨苯蝶啶二、常用利尿药（一）高效能利尿药（袢利尿药）呋噻米furosemide（速尿，呋喃苯胺酸），依他尼酸ethacrynicacid（利尿酸），布美他尼bumetanide，托拉塞米torsemide呋噻米布美他尼〔体内过程〕显效快（呋噻米口服30分，静注10分钟），t½1h，肾功不全可延长10h，66%以原形从尿中排出；排泄快，不易引起蓄积中毒。药理作用1、利尿作用：迅速、强大，持续时间短。*使肾小管对Na+的重吸收降低约20％左右，持续给予大剂量可使成人24h排尿50-60L。作用机制：作用部位：髓袢升支粗段，①抑制Na+-K+-2Cl-共转运子-尿中Na+、K+、Cl-排出–稀释功能；髓质高渗压-浓缩功能-水重吸收②K+的重吸收↓→管腔膜正电位↓→Mg2+、Ca2+再吸收↓；③输送到远曲小管和集合管的Na+↑，又促进K+-Na+交换↑→K+排出↑；④大剂量抑制近曲小管碳酸酐酶，HCO3-排出↑最终排出大量低渗尿，大量Na+、K+、Cl-、Mg2+、Ca2+随尿排出。*直接扩张血管床影响血流动力学，对心衰患者能迅速增加静脉血容量，降低左室充盈压，减轻肺淤血；*降低肾血管阻力，增加肾血流量*促进肾脏前列腺素合成，非甾体类抗炎药干扰利尿作用。2、扩血管NaClNaClNaClNaHCO3H2OH2OK+K+K+K+Na+Na+Ca2+Ca2+2Cl-2Cl-Mg2+H+(+PTH)(+ADH)①②②③④④(+ALDO)Na+H+cortexmedullaglomerulusloopNaClNaClNaClNaHCO3H2OH2OK+K+K+K+Na+Na+Ca2+Ca2+2Cl-2Cl-Mg2+H+(+PTH)(+ADH)①②②③④④(+ALDO)Na+H+Na+H+cortexmedullaglomerulusloopFig.Tubulartransportsystemsofdiureticsanddehydrants高效能利尿药〔临床应用〕1.严重水肿心、肝、肾性水肿的治疗；布美他尼的作用强度呋噻米40～50倍，要代替呋噻米治疗严重水肿。2.急性肺水肿和脑水肿利尿→血容量及细胞外液↓→回心血量↓扩张静脉→回心血量↓→肺水肿减轻；利尿→血液浓缩→血浆渗透压↑→减轻脑水肿。尤其适用于脑水肿合并左心衰。3.急慢性肾功能衰竭：急性肾衰时，尿量和K+排出↑，减少肾小管的委缩和坏死。4.高钙血症，高血压危象的辅助治疗。5.加速毒物排泄。不良反应I.水电解质紊乱低血容量，低血钠，低氯性碱中毒，低钾血症。低钾可增加强心苷的心脏毒性，在晚期肝硬化者易诱发肝昏迷。注意补钾和合用留钾利尿药。肝昏迷的原因：当血钾低时，细胞内的K+向细胞外移动，细胞外的H+进入细胞内，细胞外低H+，此时NH3⇌NH4反应进行障碍，血氨↑，肝功正常时血氨转化为尿素排出，肝功低下时，氨的转化↓，氨通过血脑屏障进入脑组织，影响ATP合成→能量↓→昏迷。2.耳毒性耳鸣、听力下降或暂时性耳聋。肾功不全或应用其他耳毒性药物时易发生。3.高尿酸血症呋噻米与有机酸竞争同一排泄途径，使尿酸排出减少；同时细胞外液容积减少导致近曲小管对尿酸盐重吸收增加，导致高尿酸血症而诱发痛风。4.其他消化道症状，白细胞、血小板减少，过敏反应（皮疹、嗜酸细胞增多、间质性肾炎等）。高效能利尿药作用原理、药理作用抑制髓袢升支粗段Na+/K+/2Cl-共转运子肾稀释、浓缩功能破坏K+Na+Cl-Ca2+Mg2+排出↑高效利尿扩张血管可能促进前列腺素的合成高效能利尿药药理作用、临床应用抑制髓袢升支粗段Na+/K+/2Cl-共转运子肾稀释、浓缩功能破坏严重水肿脑水肿肾血流量↑急性肺水肿排毒高钙血症高效利尿扩张血管应用治疗急慢性肾衰高效能利尿药不良反应耳毒性低钾血症低血容量低钠血症低氯性碱中毒高尿酸血症其他“四低一高”胃肠道反应过敏反应（二）中效能利尿药噻嗪类：氯噻嗪chlorothiazide氢氯噻嗪hydrochlorothiazide氢氟噻嗪hydroflumethiazide卞氟噻嗪bendroflumethiazide环戊噻嗪cyclopenthiazide氯噻酮chlortalidon吲哒帕胺indapamide美托拉宗metolazone体内过程口服吸收迅速，1-2小时起效，4-6小时血药浓度达高峰，3-6小时排出体外。药理作用1.利尿作用增加NaCl和水的排出，温和持久。作用部位:远曲小管近端作用机制：①抑制远曲小管近端Na+-Cl-共转运子，抑制NaCl再吸收。②远曲小管Na+，促进K+-Na+交换，排出Na+、K+、Cl-增多；③轻度抑制碳酸酐酶→HCO3-排出略增加；④促进基质膜Na+-Ca2+交换→Ca2+重吸收↑，减少尿钙含量。⑤促进肾脏前列腺素合成，非甾体类抗炎药干扰利尿作用。NaClNaClNaClNaHCO3H2OH2OK+K+K+K+Na+Na+Ca2+Ca2+2Cl-2Cl-Mg2+H+(+PTH)(+ADH)①②②③④④(+ALDO)Na+H+cortexmedullaglomerulusloopNaClNaClNaClNaHCO3H2OH2OK+K+K+K+Na+Na+Ca2+Ca2+2Cl-2Cl-Mg2+H+(+PTH)(+ADH)①②②③④④(+ALDO)Na+H+Na+H+cortexmedullaglomerulusloopFig.Tubulartransportsystemsofdiureticsanddehydrants中效能利尿药2.抗利尿作用明显减少尿崩症患者的尿量和烦渴；机制不明。3.降压作用早期通过利尿作用；长期应用通过扩血管效应。临床应用1.水肿轻、中度心脏性水肿，轻度肾功能损害性水肿，肝硬化腹水合用螺内酯；2.高血压基础降压药；3.尿崩症4.特发性高尿钙伴有肾结石者。不良反应1.电解质紊乱低血钾、低血钠、低血镁、低氯碱血症；2.高尿酸血症细胞容量减少致使近曲小管对尿酸的再吸收增加，痛风者慎用。3.代谢变化高血糖：降低糖耐量，糖尿病者慎用；高血脂：增加血清胆固醇和LDL-cho，并伴有HDL的减少。4.过敏反应皮疹、皮炎，偶见溶血性贫血、血小板减少。胃肠道反应。氯噻酮口服后吸收和排泄均慢，利尿作用持久，可达48～60h，较少引起低血钾。可致畸胎和死胎，固孕妇和哺乳期妇女禁用。中效能利尿药作用原理、药理作用、临床应用抑制远曲小管近端Na+/Cl-共转运子K+、Na+、Cl-排出↑促进PTH的作用Ca2+排出↓抑制碳酸酐酶HCO3-排出↑降压抗利尿中效利尿水肿治疗高尿钙治疗原发性高血压治疗尿崩症治疗中效能利尿药不良反应过敏反应低钾血症低血容量低钠血症低氯性碱中毒“四低三高”高尿酸血症高血糖高脂血症（三）低效能利尿药作用弱，少单用，一般不作首选。包括保钾利尿药和碳酸酐酶抑制药。醛固酮受体拮抗药螺内酯保钾利尿药Na+通道阻滞药氨苯蝶啶阿米洛利碳酸酐酶抑制药：乙酰唑胺螺内酯spironolactone（安体舒通antisterone）其化学结构与醛固酮相似药理作用是醛固酮的竞争性拮抗药，竞争远曲小管与集合管细胞浆内的醛固酮受体，干扰醛固酮调节的K+-Na+交换过程，使Na+、Cl-排出增多，K+的排出减少－留钾利尿药。特点：仅在体内有醛固酮存在时才发挥作用，排钠能力最低，作用弱、显效慢、持续长。临床应用1.治疗与醛固酮升高有关的顽固性水肿，肝硬化和肾病综合征水肿；2.充血性心力衰竭。3.低钾血症的预防不良反应轻，少数有头痛、困倦、精神紊乱；久用可致高血钾，尤其在肾功不良时；性激素样副作用，如男子乳腺发育，妇女多毛症等。氨苯蝶啶（triamterene，三氨蝶啶）阿米洛利（amiloride，氨氯吡咪）药理作用相同。作用于远曲小管末端和集合管，阻滞钠通道而减少对Na+的再吸收，又因Na+的减少使管腔的负电位降低，使K+分泌的驱动力↓，产生了排钠保钾的利尿作用－留钾利尿药。通常与排钾利尿药合用治疗顽固性水肿。低效能利尿药螺内酯、氨苯蝶啶、阿米洛利作用的比较螺内酯氨苯蝶啶、阿米洛利作用原理与醛固酮竞争集合管上的醛固酮受体而排Na+保K+直接抑制远曲小管、集合管的Na通道而排