药物相互作用的定性和争论

1药物相互作用的定性和争论张马忠王珊娟杭燕南上海交通大学医学院附属仁济医院(上海200001)药效学相互作用是指两种药物合用时，一种药物对另一药物的血药浓度无明显影响，但可改变后者的药理效应。包括：①改变组织或受体的敏感性：一种药物可使组织或受体对另一种药物的敏感性增加；②对受体以外部位的影响：这类相互作用可能与受体无关，如麻醉性镇痛药、乙醇、抗组胺药、抗忧郁药、抗惊厥药可加强催眠药的作用，利尿药、麻醉药、中枢神经系统抑制剂和心得安能增强抗高血压药物的降压作用；③改变体液和电解质的平衡：多发生在作用于心肌、神经肌肉突触传递及肾脏的药物，例如注射琥珀胆碱突然释出的钾可使合用强心甙的病人产生窦性心律失常等。一、研究药物相互作用的意义鉴于下列原因，研究药物相互作用具有相当重要的意义：1．临床应用药物联合治疗的效果优于单一药物。肿瘤和严重感染时，联合用药可提高患者的生存率，常用组合可包括多达4~6种以上的药物。单一用药时，儿童急性淋巴细胞白血病的缓解率为40%~50%，三种以上药物联用时，缓解率可增加到94%~95%；而抗生素联合应用时，如在体外研究中证实药物间具有协同作用，能大大提高患者的治愈率；心力衰竭、严重高血压、心肌梗塞等疾病的治疗亦常需要2~3种或以上的药物。2．大部分患者同时使用多种药物，其初衷并非出于利用药物间相互作用的有益之处，而是由于存在多种药物的适应症。上世纪70年代的统计表明，综合性医院的住院病人平均使用7.9种以上的药物，另外的统计发现，在使用抗生素治疗的患者，同时尚收到平均13种以上的额外药物治疗，时至今日，同时使用的药物应该不会减少。这种现象不仅局限于住院病人，20%（最近上升到50%）的老年人同时服用三种或以上的药物。显然以上联合用药治疗并非获得有益的药物间作用，更多情况下产生的相互作用可能是有害的，例如氨基甙类抗生素与先锋类或利尿酸合用，肾毒性和耳毒性增加，华法令的抗凝效果可因同时使用西米替丁增加，三环类抗抑郁药可消除胍乙啶的抗高血压作用，等等不易而足。May等发现，50%使用16~20种以上药物的住院病人将会出现需要治疗的不良反应或改变治疗方案，其中的20%可能来源于药物不良的相互作用，在17%~20%的老年非住院病人使用的药物可能产生不良反应。然而，对此类联合用药的性质已知的研究较少。3．在制定环境污染的政策法规方面，最常参照的是单一污染物在空气或环境中的最低浓度，实际上很少考虑多种污染物之间相互作用在产生有害物质方面的作用。然而有证据表明，如此的相互作用确实发生而且对人类和环境产生重要的影响。4．许多生理和病理过程可能受生物学介质（例如生长因子、干扰素、激素、炎性介质、凝血因子等等）间相互作用的控制。这些过程包括细胞增殖、分化和合成，胚胎诱导，血小板激活和血栓形成，急性炎症，休克，免疫反应，激素释放和效应，肾脏的水钠分泌，肌肉分解代谢，气管收缩，血管扩张和血压调节。如此广泛的相互作用对生理和病理效应具有相当重要的意义，发生协同相互作用时，多种因素间的协作导致最大效应，而拮抗相互作用的发生则有助于限制这些病理生理过程的效应范围，这些有益于正常生理活动的调节。二、药效学相互作用的定义同时或相继使用两个或两个以上药物时，其中一个药物作用的大小、持续时间甚至性质受另一药物的影响而发生明显改变，药效发生改变的药物称为目标药(objectdrug)，引起这种改变的药物称为相互作用药(interactingdrug)；药效互相影响的两个药物互为目标药和相互2作用药。相互作用通常可描述为协同(synergism)和拮抗(antagonism)，广义地说，协同即是共同协力产生某种作用（workingtogether），而拮抗则相反（workingagainsteachother），以上概念提示必然有一种中间状态（称为相加作用或零相互作用）的存在。1．相加作用：是指两药合并的效应等于组成药物作用的预期效应。2．协同作用：则是指两药合并的效应(通常通过不同的作用机制)大于相加作用；3．拮抗作用：则是指两药合并的效应小于相加作用。可见协同作用和拮抗作用的定义建立在相加作用的定义基础之上。因而问题的关键是“如何定义预期的相加效应”？前面解释了相加、协同和拮抗的定义，但仍有许多值得商榷之处。在联合使用的各组成药物均能产生某种效应的情况下，人们通常预期产生的效应超过任何一种组成药物的效应，但如何区分这种预期的效应增加和真实的相互作用迄今尚无统一意见。戴体俊认为：联合用药后，是某一药物还是所有合用药物作用的增强（减弱）称为协同（拮抗）？由于各药物的效应未必相等，就会出现难以定论的情况。如两种药物A和B，单独应用时EA=10，EB=5，显然合用后EAB15则为协同，EAB=15则为相加，而EAB15则为拮抗，但对于EAB=8或EAB=13则迄今仍未有统一的标准。如果是三种或三种以上的药物合用则情况更为复杂。三、相加作用（零相互作用）模型如前所述，相加作用是定义是药物间相互作用究竟是协同还是拮抗的关键。长期以来关于如何确定相加作用一直存有争论，至今尚未有统一的标准。1．以作用机制为基础的相加作用模型这是个很自然的选择，药物相互作用的本质可能通过分析药物的作用机制决定，并在此基础上计算合并用药后的“预期效应”。例如通过了解药物A、B是否作用于同样的受体、受体数目以及药物与受体结合是否可逆等，可建立药物的量效关系数学等式并计算预期的合并效应，当观察效应等于预期效应时即为相加作用。依赖于药物作用机制的相加作用模型，相互作用的定性依赖于对药物作用机制的了解，随着对药物作用机制的理解变化，药物间的相互作用可能在一段时间内被认为是协同，某一天又会判定为拮抗或相加。2．经验性的相加作用模型很显然基于作用机制的相加作用模型不是判定药物相互作用性质的有效方法，人们预期在作用机制未知的情况下，仅通过药物效应的测定去判断药物间相互作用的性质，因为测量的药物效应并不会因为对药物作用机制了解的变化而变化，而且通过测量效应确定相互作用的性质甚至适用于作用机制完全未知的药物。这种情况下，相互作用的性质可通过药物合并使用后产生的效应与组成药物个体的量效关系的差异性决定，也就是说，根据组成药物的量效关系曲线建立一个通用的、经验性的相加作用（零相互作用）模型，并藉此确定药物间相互作用的性质。建议的方法和数学模型至少达10数种之多，包括等效线法、效应相加法、包络线法、剂量相加法等等，其中获得较多关注和支持者的相加作用经验模型（零相互作用数学模型，nullreferencemodel）包括Loewe相加模型（Loeweadditivity）和Bliss独立模型（Blissindependence），ChouT-C提出的质量浓度模型（Lawofmassaction）尽管可归于基于作用机制的相加模型，但在应用于作用机制不明的药物间相互作用定性研究时也得到了较多的准确性验证。毫无疑问，不同的相加作用模型应用于同样的研究数据，可能得出不同的结论，而且每种方法都有积极的倡导者，因而多年来定性药物相互作用的性质时，方法学得选择多取决于研究这个人的偏好、对方法学得熟悉程度，或者纯粹考虑统计学的便利性。在撰写文献综述时，多数作者也仅仅罗列了方法而对模型适用的环境描述甚少，也有研究者将不同的模型用于同样的数据，认为即使模型不确定，如果不同模型分析的结果相同则得出的结论可能是正确的。3(a)Loewe相加模型公式1=d1/DX,1+d2/DX,2是这种模型的基础，其中DX,1和DX,2是药物单独应用时产生X%效应的剂量或浓度，d1和d2是联合应用时药物的剂量或浓度。(b)Bliss独立模型数学公式可表达为E(d1,d2)=Ed1+Ed2-Ed1Ed2，Ed1、Ed2和E(d1,d2)，分别是药物1、药物2以及两药联合应用时可能产生的效应。Loewe相加模型的通用性并未得到证实，其最初提出者Fraser也未说明其基本原理，Loewe对该法进一步拓展。下列的假实验使得Loewe相加模型得到了直觉上的赞同。如图-1，假设将药物A、B各1mg分装入两个注射器，研究第一个阶段给予1mg药物A产生的效应为5%，第二阶段给予1mg药物B亦产生5%的效应。第三阶段A、B两药同时注入，如果研究结果表明实际产生的效应为50%，如何判定A、B两药相互作用的性质？0204060801000246810剂量(mg)效应(%)药物A0204060801000246810剂量(mg)效应(%)药物B图-1假想的A、B量效曲线的线性(左)和非线性(右)关系显然，根据Loewe相加模型，结论是两药间表现为简单的相加作用（零相互作用），而根据Bliss独立模型，则可判定为强烈的协同。Loewe相加模型的诱人之处在于，假设两种药物本来就是同一种药物，Loewe模型依然正确，而Bliss模型则得出了错误的结论（因为药物不可能与其自身发生协同或拮抗作用）。然而，Bliss模型的支持者认为以上情况仅是一个小的例外，而且两种不同药物作用于同样受体非常少见，本来就不应该使用Bliss独立模型判定相互作用的性质。(c)简单效应相加模型也有许多作者认为药物间相加作用遵循简单的效应相加模型，即：E1,2=E1+E2，式中两种药物的合并效应E1,2等于各组成药物单独作用(效应，E1和E2)的代数和，这是最常犯的错误。根据上式，相加作用通常根据简单的数学公式1+1=2进行形象的描述和解释：1+12时为协同，而1+12时为拮抗。上述表达虽然简单、易懂，但实际上是错误的。简单效应相加的错误在于其首先假定药物量效关系是线性的（图-2左），剂量加倍时必然效应也加倍；然而量效关系一般表现为非线性(图-2右)，1mg可产生5%的效应，而2mg产生的效应则达到50%，如实际观察到产生的效应恰好是50%，则说明两者间表现为简单相加作用，而非协同。虽然我们平时也用一些线性关系式表达量效关系，但这些公式实际上4也仅是量效曲线的一部分，多数情况下如图-2右中较为陡直的那部分，并没有反映出量效曲线的全部特征。综上，简单效应相加模型仅在药物量效关系表现为线性时才能成立。0204060801000246810剂量(mg)效应(%)0204060801000246810剂量(mg)效应(%)图-2量效曲线的线性(左)和非线性(右)关系左图示两药的合并效应等于各自产生效应的代数和，剂量加倍则效应亦加倍，这仅在药物量效关系为线性(直线)的情况下才能成立；右图示当量效关系为非线性时，剂量从1mg加倍至2mg产生的效应从5%增加到50%，再次加倍增产生的效应增加到95%，如再次加倍则产生的效应仅从95%增加到99%。鉴于关于相加模型的争论迄今尚未有统一意见，1992年，Greco等六位来自药理学、毒理学和生物学领域的专家在芬兰拉普兰就药物合并应用的相互作用定性达成所谓的Sarriselkä协议(表)。表两药合用作用的相互作用定性零相互作用参考模型仅其中一种药物产生效应两种药物单独应用均无效应Loewe模型Bliss模型合并效应大于预测效应Loewe协同Bliss协同协同Coalism合并效应等于预测效应Loewe相加Bliss相加InertismInertism合并效应等于预测效应Loewe拮抗Bliss拮抗拮抗如表所示，仅一种药物单独应用时产生特定的效应，加入第二种药物时效应不变命名为inertism，效应增加则为协同，反之则为拮抗；如两种药物单独应用时均不产生效应，联合应用后产生效应则称为coalism，联合应用后亦无效应则称为inertism。对于三种或三种以上药物的相互作用没有特异性的命名规则，这种情况下定量描述药物相互作用的结果可能更为合适。也有建议如下定义：某药与它药(不论一种或几种)合用后的效应较该药单用增加(减弱)则该药被合用药协同(拮抗)，若效应无改变则称无关。必须强调以上仅是就某一药物而言，对于所有合用药物来说，协同是指合用后的效应大于各药单用效应之和，若等于各药单用之和则为相加，若小于各药单用之和单大于最强的某药单用，如前述EAB=13