遗传性疾病和产前诊断

第十一章遗传性疾病的实验诊断与产前诊断中日联谊医院中心研究室Email：[e-mail]张玉成博士/主治医师上一页下一页返回第一节概述遗传病或遗传性疾病（geneticdisease）是其发生需要有一定的遗传基础，通过这种遗传基础、并按一定的方式传于后代发育形成的疾病。因此，遗传病的传递并非是现成的疾病，而是遗传病的发病基础，另外，遗传因素不仅仅是一些疾病的病因，也与环境因素一起在疾病的发生、发展及转归中起关键作用，遗传性疾病具有垂直传递和终生性特点。上一页下一页返回第一节概述下一页产前诊断（prenataldiagnosis）又称宫内诊断（intrauterinediagnosis）指在胎儿出生前对胎儿先天异常（遗传病与非遗传病）和宫内感染进行诊断，是遗传学、影像学、围生医学等与医学实践紧密结合的一门综合学科。返回上一页第一节概述下一页目前，我国已开展了较大规模的产前筛查与产前诊断工作，主要为21-三体综合征、18-三体综合征、13-三体综合征、性染色体综合征、胎儿神经管缺陷（neuraltubedefect，胎儿神经管缺陷）的血清学筛查，及其染色体病的产前诊断，常见遗传病如地中海贫血等的基因诊断。返回上一页哪些人要进行遗传咨询？•夫妻同居一年未采取避孕措施未怀孕者；•女方35岁以上，男方40岁以上高龄对象；•曾有不明原因流产、死胎、死产史者；•本人或家族中有染色体异常者；•已发生过母儿血型不合者；•本次或上一次发生羊水过多或过少者；•接触大量有毒有害环境因素以及患较严重病毒感染的孕妇者；•医生认为应做咨询和产前诊断者第二节遗传性疾病常用的筛查试验下一页遗传筛查是将人群中具有风险基因型的个体检测出来的一项普查工作，通过筛查，可了解遗传性疾病在人群中的分布及影响分布的因素，估计某些疾病的致病基因频率，分析、研究遗传性疾病的发病规律和特点，为人群预防对策提供依据。根据筛查目的和对象的不同，遗传筛查可分为群体筛查、携带者筛查、新生儿筛查、产前筛查等。返回上一页第二节遗传性疾病常用的筛查试验下一页一、胎儿遗传病的孕妇血清学筛查试验在产前筛查过程中，经常提到早孕期产前筛查以及中孕期产前筛查。早孕期筛查是指在孕7～12周进行筛查，中孕期产前筛查是指在孕15～20周进行。返回上一页第二节遗传性疾病常用的筛查试验下一页一、胎儿遗传病的孕妇血清学筛查试验2假阳性率（falsepositiverate，FPR）：指在筛查中为高风险孕妇但在产前诊断中未发现异常的孕妇数占整个参与筛查人群中的比例。返回上一页3检出率（detectrate，DR）：指通过筛查发现的、经过产前诊断证实的胎儿异常占整个孕妇群分娩的有被筛查疾病出生缺陷的新生儿的比例第二节遗传性疾病常用的筛查试验下一页一、胎儿遗传病的孕妇血清学筛查试验返回上一页4中位数值的倍数（multipleofmedian，MOM）指在产前筛查中，孕妇个体的血清标志物的检测结果是正常孕妇群在该孕周时该血清标志物浓度中位数值的多少倍。以AFP为例，孕妇在某孕周测得AFP值为500，而该孕周时正常孕妇群的AFP中位数值为250，则该孕妇的AFP的MOM为500/250=2.0。第二节遗传性疾病常用的筛查试验下一页（一）早孕期母体外周血PAPP-A、hCG（freeβ-hCG）二联筛查试验PAPP-A是1974年报道的一种妊娠期母体血浆中逐渐增多的高分子糖蛋白，90年代初分离出PAPP-A亚基，由胎盘合体滋养细胞分泌，孕妇血清中可能由因子刺激其合成，非孕妇子宫内膜、卵泡液、黄体、男性精液中也有少量分泌。PAPP-A在单胎受精后32天，双胎受精后21天即可在孕妇血清中检出，孕7周时血清浓度上升比hCG显著，随孕周持续上升，足月时达高峰，产后开始下降，产后6周即测不到。通常在21-三体综合征胎儿母体外周血PAPP-A下降。结合孕妇年龄、孕周、孕妇体重等因素计算得出胎儿罹患21-三体的风险率。返回上一页第二节遗传性疾病常用的筛查试验下一页（一）早孕期母体外周血PAPP-A、hCG（freeβ-hCG）二联筛查试验hCG由胎盘滋养层细胞分泌，其β亚基具有特异序列，少量可呈游离状态存在。怀孕时，母血清freeβ-hCG的水平约是总hCG水平的1%，在妊娠早期，freeβ-hCG浓度升高很快，孕8周时达最高峰，后逐渐下降，至18周时维持在一定水平。在唐氏综合征胎儿母血清中hCG和freeβ-hCG均呈现持续上升趋势，分别为正常孕妇的1.8～2.3MOM和2.2～2.5MOM。结合母亲年龄分别用hCG和freeβ-hCG作指标进行唐氏综合征筛查时发现，DR分别为50%和59%，FPR同为5%。因此认为freeβ-hCG较hCG在筛查中更有特异性，在孕14～16周时尤佳，而且在早孕筛查时，freeβ-hCG是高特异性的指标。在18-三体筛查中，freeβ-hCG表现为降低异常。返回上一页第二节遗传性疾病常用的筛查试验下一页（一）早孕期母体外周血PAPP-A、hCG（freeβ-hCG）二联筛查试验早孕期母体外周血PAPP-A、hCG二联筛查试验，诊断疾病是胎儿唐氏综合征。胎儿唐氏综合征异常的早孕期孕妇血中PAPP-A水平明显低于正常孕妇组，与hCG联合应用（升高），唐氏综合征诊断率达70％以上，是早孕期唐氏综合征筛查的可靠指标。如加上胎儿颈部透明度厚（nuchaltranslucency，NT）、结合孕妇年龄等因素综合分析，唐氏综合征诊断率可达85％～90％，是早孕期筛查唐氏综合征的黄金组合。返回上一页妊娠早期孕妇体内血清标志物•时间:孕12周•标志物MoM值水平•PAPP-A0.43↓•Free-HCGβ2.0-2.5↑•1:270为截点•及早发现,实行人工流产.妊娠早期孕妇超声形态学•超声时间:孕9-13末周•颈背透明带(nuchaltranslucency,NT)•NT：≥3mm风险6%•NT:≥4mm风险飙升31%•NT:≥7.5mm风险50%第二节遗传性疾病常用的筛查试验下一页（二）中孕期母体外周血AFP、freeβ-hCG（或hCG）二联筛查实验正常孕妇血清中甲胎蛋白是一种胎儿来源的糖蛋白。胎儿胎儿神经管缺陷时，大量AFP进入羊水导致母血清中AFP的浓度升高，常达正常浓度的2倍以上，在开放性脊柱裂及无脑儿中，甚至可达8倍以上，因此，运用AFP指标即可筛查出95%～100%的无脑畸形和70～90%的脊柱裂胎儿。AFP的浓度在孕24周以后个体差异明显增加，筛查胎儿神经管缺陷时，孕15～22周时测得的AFP值更有意义，妊娠早期，用AFP筛查胎儿神经管缺陷也无效。1984年发现唐氏综合征胎儿母血清AFP值降低，AFP也作为筛查唐氏综合征胎儿的指标之一。返回上一页神经管畸形Neuraltubedefects•是一组主要包括无脑畸形和脊柱裂等疾病的严重出生缺陷,大约1500个出生婴儿中有一个婴儿发生脊柱裂开放性神经管畸形（ONTD）•基于不同人群，发生率为1/1000•95﹪的ONTDS是偶然发生的,无家族史•基因和环境因素可发产生影响放射性污染化学污染有关脊柱裂咨询•如果妇女生育过一个脊柱裂婴儿，再次怀孕生育脊柱裂孩子的危险性增大。约1/40的可能。•如果生育过二个脊柱裂的婴儿，再次怀孕生育脊柱裂孩子的危险约1/20可能。•妇女有某些慢性健康问题，包括糖尿病，癫痫（服用某些搞癫痫药物）都会增加生脊柱裂婴儿的危险性，约1/100。第二节遗传性疾病常用的筛查试验下一页（二）中孕期母体外周血AFP、freeβ-hCG（或hCG）二联筛查实验中孕期母体外周血AFP、hCG二联筛查实验是最常用的产前筛查实验，可以诊断胎儿唐氏综合征、胎儿神经管缺陷、18-三体征。此项筛查实验对21-三体的筛查发现率为60%～90%左右，为提高筛查的发现率，也可采用三联筛查（AFP、freeβ-hCG、uE3）等提高筛查发现率。筛查中要求孕妇年龄、孕周即体重准确；要求测定AFP和hCG的方法重复性好，变异系数（RV）＜5%。返回上一页第二节遗传性疾病常用的筛查试验下一页（二）中孕期母体外周血AFP、freeβ-hCG（或hCG）二联筛查实验【参考范围】在孕15～22周：筛查胎儿神经管缺陷，一般AFP≥2.5MOM为高风险；筛查唐氏综合征，风险率＜1/270为低风险；筛查18-三体，风险率＜1/350为低风险。【临床意义】筛查胎儿神经管缺陷时，测得AFP≥2.5MOM即为胎儿神经管缺陷高风险，需要影像学（如B超）检查，进一步诊断；当21-三体风险率≥1/270，18-三体风险率≥1/350时，须采集羊水胎儿细胞进行染色体分析，进一步诊断。返回上一页妊娠中期的孕妇体内血清标志物(21三体)•时间:怀孕15-20周，有二联或三联•标志物MoM值水平•AFP0.7-0.8↓•uE30.6↓•HCG1.8↑•截断点：1：270•假阳率：5%建议超声检查时间12周：NT孕22-24周：最佳检出期，查大多畸形。孕32—34周：查出部分畸形孕38—39周：再次确认有无畸形，监测胎儿生长发育、胎盘、羊水第二节遗传性疾病常用的筛查试验下一页二、TORCH综合症的孕前和产前筛查试验TORCH是一组病原微生物的英文名称缩写。T即弓形虫（hoxoplasma，TOXO）O即其他微生物（others，O）R即风疹病毒（rubellavirus，RV）C即巨细胞病毒（humancytomegalovirus，CMV）H即单纯疱疹病毒（herpessimplexvirus，HSV）返回上一页弓形虫•弓形虫是人畜共患的可寄生于细胞内的原虫，弓形虫的滋养体形态呈新月形平均为1.5×5.0um，故名弓形虫。•动物是弓形虫病的传染源，猫及猫科动物是重要传染源。人经胎盘的垂直传播也具有传染源的意义。•食入未煮熟的含各发育期弓形虫的肉制品、蛋品、乳类或被卵囊污染的食物和水可致感染；肉类加工人员和实验室工作人员有可能经口、鼻、眼角膜或破损的皮肤、粘膜感染；输血或器官移植器也可能引起感染；节肢动物携带卵囊也具有一定的传播意义。•人对弓形虫普遍易感。胎儿和婴幼儿的易感性较成人高，肿瘤和免疫功能缺陷或受损患者比正常人更易感。人的易感性随接触机会增多而上升，但无性别上的差异•感染临床表现：多为隐性感染，在组织中形成包囊，一旦机体抵抗力下降时，包囊破裂，裂殖体逸出病扩散时可表现为急性症状，如淋巴结肿大、发热、疲乏、头痛、咽痛、肌肉关节痛和腹痛等•感染致畸妊娠早、中期感染可引起流产和胎儿多发性畸形，如脑积水、小眼、无眼症、先天性白内障、唇腭裂，以及先天性心脏病、肛门闭锁和肢体畸形•晚期感染可导致早产、围生儿死亡•母婴传播患弓形体病的孕妇，主要通过胎盘感染胎儿或胎儿吞咽被污染的羊水而感染，母婴平均传播率为40%风疹病毒（rubellavirus,RV）•风疹为RNA病毒，人是其唯一的自然宿主；•RV通过呼吸道传播；人类对风疹病毒普遍易感，预后佳；孕妇属易感人群，一旦感染便可发生子宫内感染致胎儿畸形及严重后遗症，流产及死亡率是正常妊娠的2-4倍。•孕妇风疹病毒感染后，85%有全身病毒感染类似感冒症状，15%无明显临床表现，仅有血清学支持，为隐形感染。风疹病毒•在孕8周内感染，先天性风疹综合征的发病率为85%，9-12周为52%，而20周以后就很罕见。因此，妊娠期确定风疹感染时间很重要；•早期妊娠妇女若确诊为RV应行人工流产•风疹感染后累及胎儿致先天性风疹综合征•有四个主要缺陷，其发生频率从高到低为：•先天性耳聋•智力障碍•先天性心脏病（室间隔缺损、动脉导管未闭）•眼异常（白内障、青光眼）TORCH病原体先天感染的共同特点是，孕妇首次感染传染给胎儿的几率远远高于复发感染；怀孕早期的首次感染给胎儿的风险以及对胎儿造成的伤害远远高于怀孕后期。第二节遗传性疾病常用的筛查试验下一页返回上一页TORCH血清学检测需要注意以下一些情况：1判断胎儿感染需要确凿证据。确定胎儿有无TORCH感染需要进一步行羊膜腔穿刺取羊水或经皮取脐带血进行IgM测定以及分离抗原等来确诊；但这些诊断均为有创